[发明专利]一种N杂原子多取代苯并四元环酮的合成方法及应用

说明书

本发明公开了一种N杂原子多取代苯并四元环酮的合成方法，合成路线从已知的苯胺化合物A开始，可以实现百克级规模的制备，收率可以达到90％以上，而该路线的每一个步骤都可以实现二十克级规模以上的反应，本发明提供的合成路线为这些具有生物活性的化合物的合成带来一条更为简洁有效的途径，并且收率高，可大规模制备。并且公开了N杂原子多取代苯并四元环酮的应用，与不同的酰氯反应，可以制得不同的产物，具有很广阔的应用前景。

技术领域

本发明涉及一种苯并四元环酮，特别涉及一种N杂原子多取代苯并四元环酮的合成方法及应用。

背景技术

苯并环丁酮中的四元环具有较大的环张力，目前该类型的化合物广泛用于碳碳键活化中，不同取代基苯并环丁酮可以通过碳碳键活化在适当的条件下得到各种类型的产物，如螺环，并环等各种类型化合物。但制备不同取代基的苯并环丁酮仍有一定难度，氧取代基的苯并环丁酮已经实现了大规模制备，而N杂原子多取代苯并环丁酮仍未见报道。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明提供了一种N杂原子多取代苯并四元环酮的合成方法及应用，以达到可大规模制备N杂原子多取代苯并四元环酮的目的。

为达到上述目的，本发明的技术方案如下：

一种N杂原子多取代苯并四元环酮的合成方法，包括如下步骤：

(1)化合物A溶于THF溶液后，加入LDA，在LDA去掉N上一分子H的作用下，加入等量的碘甲烷、碘乙烷或苄基溴，然后室温搅拌1-4小时，以连接甲基、乙基或苄基三种不同的保护基，得到化合物B；

(2)将化合物B溶于THF溶液后，加入LDA，在LDA去掉N上另一分子H的作用下，加入过量的氯甲酸乙酯，在40-60℃条件下反应，以连接酯基侧链，得到化合物C；

(3)通过将正丁基锂在0℃条件下加入到THF溶液中，室温搅拌过夜，得到烯基氧锂溶液，然后将化合物C加入到制备好的过量的烯基氧锂溶液中，再加入1.5-2倍的正丁基锂溶液，搅拌，该过程使得n-BuLi与化合物C发生锂卤交换，与烯基氧锂发生环化，得到化合物D；

(4)分别向充氮气的干燥烧瓶中加入过量的草酰氯和DMSO的DCM溶液，然后滴加溶于DCM的化合物D溶液，反应0.5-1.5小时，加入三乙胺，升至室温，即经过Swern氧化将羟基氧化成羰基即得到化合物E；

(5)向化合物E的HAc溶液中加入过量的HBr/HAc溶液，搅拌脱去酯基侧链，得到化合物F，即所需的N杂原子多取代苯并四元环酮；

具体反应过程如下：

上述方案中，所述步骤(1)和步骤(2)中，分别在-78℃条件下，加入等量的LDA。

上述方案中，所述步骤(3)中，在-78℃条件下，将化合物C加入到制备好的过量的烯基氧锂溶液中，再加入正丁基锂溶液，搅拌0.5小时。

上述方案中，所述步骤(4)中，在-78℃条件下，分别向充氮气的干燥烧瓶中加入过量的草酰氯和DMSO的DCM溶液。

上述方案中，所述步骤(5)中，在40℃条件下，向化合物E的HAc溶液中加入过量的HBr/HAc溶液，搅拌两天，脱去酯基侧链。

上述方案中，所述步骤(1)和步骤(3)中，反应完成后用NH₄Cl水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，MgSO₄干燥，浓缩并用硅胶色谱纯化，得到化合物B或化合物D。

上述方案中，所述步骤(2)中，反应完成后，用NH₄Cl水溶液淬灭，用EA萃取，盐水洗涤，MgSO₄干燥，浓缩并用硅胶色谱纯化，得到化合物C。