[发明专利]一种用于抗体药物偶联物的中间体的制备方法

权利要求书

1.一种化合物结构通式I的合成方法，该合成方法包括如下步骤：1)将化合物III溶解于合适的溶剂中，在试剂C的作用下脱掉保护基R₂，得到化合物结构通式I的化合物或其盐；

其中，R₂选自叔丁氧羰基(Boc)、苄基氧基羰基(Cbz)和邻苯二甲酰基中的一种或多种；L为(-CH₂CH₂-)n-或(-CH₂CH₂O-)n，其中n为0,1,2,3,4,5或6；

Z的结构如下：

R₁为叔丁氧基(t-BuO-)、Me₃SiCH₂CH₂OCH₂O(SEM-O-)、苄氧基(BnO-)、甲氧基(MeO)、乙氧基(EtO-)、丙氧基(PrO-)、异丙氧基(i-PrO-)、丁氧基(BuO-)、异丁氧基(i-Buo-)、NR₃R₄,其中R₃和R₄独立地为H、C₁-C₆烷基、天然氨基酸、非天然氨基酸、二肽、三肽或四肽；

其中，所述化合物III的合成方法包括如下步骤：2)将化合物V-A、V-B、V-C或V-D溶解于合适的溶剂中，在试剂E的作用下分别与化合物VI-A、VI-B、VI-C或VI-D反应得到化合物III；

在步骤2)中，所述化合物V-A、V-B、V-C和V-D的制备方法包括如下步骤：

i)将化合物VII与化合物II-A、II-B、II-C或IID溶解于合适的溶剂中，在试剂B的作用下经取代反应得到相对应的化合物IV-A、IV-B、IV-C或IV-D；以及

ii)将步骤i)得到的化合物IV-A、IV-B、IV-C或IV-D分别溶解于合适的溶剂中，在试剂D或试剂F的作用下脱掉保护基R₅，分别得到对应的化合物V-A、V-B、V-C或V-D；

其中，化合物VII、化合物II-A到II-D、中间体IV-A到IV-D的结构如下：

其中，R₅选自叔丁氧基(t-BuO-)、Me₃SiCH₂CH₂OCH₂O(SEM-O-)、苄氧基(BnO-)、甲氧基(MeO)、乙氧基(EtO-)、丙氧基(PrO-)、异丙氧基(i-PrO-)、丁氧基(BuO-)和异丁氧基(i-Buo-)中的一种或多种；LG为溴(Br)或碘(I)。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，R₂为叔丁氧羰基(Boc)。

3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，在步骤1)中，所述合适溶剂选自乙腈、N,N-二甲基甲酰胺和二氯甲烷中的一种或多种。

4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，在步骤1)中，所述试剂C选自氯化氢-1,4-二氧六环溶液，氯化氢-乙醇溶液，氯化氢-甲醇溶液，氯化氢-乙醚溶液，三氟乙酸，乙酸和甲酸中的一种或多种。

5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，在步骤1)中，所述试剂C为氯化氢-1,4-二氧六环溶液或三氟乙酸。

6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，在步骤1)中，反应温度为0℃-100℃。

7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，在步骤1)中，反应温度为15℃-30℃。

8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，在步骤1)中，还包括在脱保护反应完成后，将结构通式I的化合物从反应液中分离的步骤；所述分离包括通过减压蒸干溶剂，然后用高压液相制备色谱纯化或重结晶，以得到结构通式I的化合物或其盐。