[发明专利]2-芳基咪唑烷类化合物、制备方法及其作为Hsp90抑制剂在抗肿瘤上的应用

说明书

本发明属于医药技术领域，提供2‑芳基咪唑烷类化合物、制备方法及其作为Hsp90抑制剂在抗肿瘤上的应用。本发明采用乙醇‑水为溶剂，将化合物(II)、化合物(III)加入溶剂中，室温或者50～120℃搅拌反应3～12小时，通过TLC监测显示至化合物(III)原料全部转化后，通过抽滤和简单洗涤处理即可制得产物，化合物(II)、化合物(III)、化合物(I)依次为：本发明制备的2‑芳基咪唑烷类化合物，体外抗乳腺癌细胞增殖活性检测表明，2‑芳基咪唑烷类化合物具有较好的抗乳腺癌活性。

技术领域

本发明属于医药技术领域，提供一2-芳基咪唑烷类化合物、制备方法及其作为Hsp90抑制剂在抗肿瘤上的应用，具体涉及其在治疗乳腺癌的应用。

背景技术

据世界卫生组织统计数据，截止2015年全球乳腺癌死亡数已达571,000例，在癌症中排第五位。在众多疾病中，乳腺癌是威胁女性健康的主要因素。随着对乳腺癌生物学行为认识的不断深入，乳腺癌的治疗进入了新时代。化学治疗，即利用化学药物抑制癌细胞分裂，破坏癌细胞的增殖，为常用的治疗方法。据中国肿瘤登记年报显示，女性乳腺癌年龄发病率为0～24岁年龄段处较低水平，25岁后逐渐上升，50～54岁达到高峰，55岁以后逐渐下降。

Hsp90作为一种重要的分子伴侣，广泛分布于人体细胞当中，正常细胞中约1-2％的含量。在应激条件如高温、高压、缺氧等条件下大量合成以维持细胞的稳定和功能。Hsp90帮助肿瘤细胞生存，在肿瘤恶化中起关键作用。Hsp90与多种癌症密切相关，包括黑色素瘤、乳腺癌、胃肠道间质瘤和肺癌(Luke Whitesell等，Nature Reviews Cancer.5:761,2005)。因此，Hsp90也被认为是乳腺癌潜在的治疗靶点。

临床试验评估的第一个Hsp90抑制剂17-AAG(Tanespimycin)因琨环的存在而产生毒性，主要以肝毒性为主(Akira Yuno等，Methods in molecular biology.1709:423-441,2018)。其类似物17-DMAG(Alvespimycin)，较17-AAG显示出更强的抗肿瘤活性，以及较好的水溶性和生物利用度，但剂量受限仍是缺陷之一(Komal Jhaveri等,Biochim BiophysActa.1823:742–755,2012)。异噁唑-间苯二酚类似物NVP-AUY922(luminespib)已经进入临床II期试验阶段，主要针对HER2阳性或是ER阳性的晚期或转移性乳腺癌患者(REN Jing等，Acta Pharmaceutica Sinica.50:640-649,2015)。AT13387(Onalespib)用于前列腺癌、非小细胞肺癌的I期和II期实验，结果证明其可与克唑替尼、达拉非尼等药物共同作用(Bhat等，Journal of medicinal chemistry.57:8718-28,2014)。

综合以上已进入临床试验中Hsp90抑制剂的表现，现有抑制剂主要存在两方面的问题，一方面是药物对器官的特异性毒性，另一方面因溶解性差或其不能特异性地到达靶器官或组织。到目前为止，仍没有任何一个Hsp90小分子抑制剂被FDA批准上市用于乳腺癌等肿瘤疾病的治疗。

发明内容

针对现有技术存在的问题，本发明公开一种2-芳基咪唑烷类化合物、制备方法及其作为Hsp90抑制剂在乳腺癌中的应用。

本发明的技术方案为：

一种2-芳基咪唑烷类化合物，所述的2-芳基咪唑烷类化合物的化学分子结构通式为：

其中，R₁为苄基或苯基，R₂为苄基或苯基，R₁、R₂为相同或不同的取代基；R₃为五元、六元或稠合芳香环，所述的五元环包括呋喃、噻吩、噻唑及其取代物，六元环包括苯、吡啶、嘧啶及其取代物，稠环包括喹啉及其取代物。