[发明专利]瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法

说明书

本发明属于药物化学技术领域，特别是涉及药物合成技术领域，更为具体的说是瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，通过控制反应PH、温度及次氯酸钠的用量控制式I’所述瑞舒伐他汀钙中间体的杂质含量，从而提高最终产品的收率及纯度。通过本发明公开的制备方法获得的中间体产品中，杂质化合物I’含量在0.05%以下。这对瑞舒伐他汀钙的中间体工业化生产成品的质量提高具有重要意义，进而对瑞舒伐他汀钙药物的质量提高及注册申报均有一定的帮助和支持。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，特别是涉及药物合成技术领域，更为具体的说是瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法。

背景技术

瑞舒伐他汀钙，化学名：双-[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5- 基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐(2∶1)。它是一种心血管药物，具有强有力的羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制活性。它可降低升高的低密度胆固醇、总胆固醇、甘油三酯和脱辅基蛋白B 浓度，同时升高高密度胆固醇的浓度，耐受性与安全性好，被称为“超级他汀”。

化合物I所示化合物2-((4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸叔丁酯是制备瑞舒伐他钙药物的重要中间体。

专利CN1035022234A,CN104520294A,CN102186869A均报道了化合物I由化合物II氧化制备的方法。但是，上述报道方法制备化合物I均存在收率及纯度低的问题。

发明人通过对其合成路线，以及合成方法中可能存在的影响收率及纯度的因素进行研究。发现该路线制备过程中会产生与化合物I结构相近、较难出去的氧化杂质，其结构如下式I’所示：

实验发现，该杂质含量可达10～25％，严重影响了化合物I纯品的质量。然而迄今为止，关于该氧化杂质的分离办法及应用鲜有报道，现有技术中未对瑞舒伐他汀钙中间体I制备过程中的杂质含量控制展开研究。鉴于瑞舒伐他汀钙药物在治疗心血管疾病中的重要性，有必要对该中间体氧化杂质I’的分离与应用进行研究，并开发一种低成本的、高纯度的中间体化合物I的制备方法。从而降低制备成本及提高中间体化合物I的成品质量，为瑞舒伐他汀钙药物的制备成本控制，质量提高以及注册申报提供帮助和支持。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是，降低药物瑞舒伐他钙中间体2-((4R，6S)-6-甲酰基-2，2-二甲基-1，3-二恶烷-4-基)乙酸叔丁酯(化合物I)制备过程中2-((4R，6S)-6-羧基-2，2-二甲基-1，3-二恶烷-4-基)乙酸叔丁酯(化合物I′)的含量。

为了解决上述技术问题，本发明公开了一种高纯度瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，该制备方法的工艺路线如下所示：

在式II化合物制备获得式I化合物的过程中，还伴随生成有式I′所示化合物，本发明通过工艺控制其中化合物I′的含量小于等于0.05％。

具体来说，工艺控制的方法是将化合物II溶于反应溶剂中后，调节pH至弱碱性，依次加入四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)、次氯酸钠，反应制备得化合物I。

其中弱碱性优选的是指pH7-9。

进一步优选的条件是，该反应的反应温度为-25～25℃。

其中所述次氯酸钠为次氯酸钠水溶液。

并且进一步优选地，在本发明中还公开了所述次氯酸钠水溶液的制备方法是，将次氯酸钠和水按照质量比1∶1混合后，在0-5℃的条件下，调节pH至8.5-8.7，快速转入漏斗中待用。

其中pH调节分为两步，第一步以盐酸调节pH至9-11，第二步用固体碳酸氢钠继续调节pH至8.5-8.7。