[发明专利]一类阿片和神经肽FF受体多靶点分子BN-9的类似物及其制备方法与应用

说明书

本发明涉及一类阿片和神经肽FF受体多靶点分子BN‑9的类似物及其制备方法与应用，即在BN‑9的氨基酸序列中引入含有巯基侧链的半胱氨酸(Cys)或D‑型半胱氨酸(D‑Cys)，体外功能实验结果显示这四个全新的BN‑9类似物均具有阿片和神经肽FF受体的多靶点激动活性，部分类似物的中枢和外周镇痛药效和作用时间均有所提高，并且都能介导无耐受镇痛作用。因此，该类全新的BN‑9类似物可用于制备镇痛药物。

技术领域

本发明属于生物化学技术领域，涉及一类阿片/神经肽FF受体的多靶点肽类分子BN-9的类似物及其制备方法与应用。

背景技术

疼痛治疗是全球面临的重大挑战，出于临床研究的需要，国际疼痛研究协会将疼痛定义为“由真正存在或潜在的身体组织损伤所引起的不舒服知觉和心理感觉”。生理条件下的疼痛作为一种保护机制以防机体受到伤害，但病理条件下的疼痛不仅给患者带来痛苦，而且还对人体的中枢神经、循环、呼吸、内分泌、消化和自主神经等系统造成不良影响，甚至某些严重的疼痛会威胁患者的生命。特别是慢性疼痛是临床尚未完全解决的难题并且显著地影响人们的生活质量。尽管临床一线的阿片类镇痛药物在治疗中度或重度疼痛中起到了重要的作用，但是常伴随一系列阿片样副作用，如便秘、呕吐、呼吸抑制、镇静和药物依赖等，从而使其应用受到了极大的限制。已有研究表明阿片肽能介导高效的镇痛作用，而且其阿片样副作用与传统阿片镇痛药相比有所降低。因此，阿片肽可作为化学模板分子以用于高效、低副作用的阿片类镇痛新药研发。

最近的研究表明，多靶点药物可以同时作用于疾病网络中的多个靶点，对各靶点的作用可以产生协同作用，从而产生更好的疗效、更低的副作用，其疗效已在癌症、糖尿病、病毒和细菌感染疾病方面的治疗中得以验证(Neurotherapeutics，2009，6(1)：152-162)。最新研究发现多靶点药物在镇痛新药的研发，特别是在复杂性疼痛治疗药物的研发中具有潜在的应用前景。阿片类多靶点分子具有高效镇痛活性，其耐受和成瘾等副作用均有所降低(Br J Pharmacol.2018，175(14)：2857；Curr Pharm Des.2013，19(42)：7435)。如阿片-NK1、阿片-CB1、阿片-孤啡肽(NOR)等多靶点分子均具有无耐受镇痛活性，特别是阿片-孤啡肽(NOR)受体的多靶点药物BU08028在猕猴上的实验结果表明，该多靶点分子具有长效镇痛作用，但其成瘾、瘙痒、呼吸抑制、低血压等副作用均大幅降低(Proc Natl Acad Sci U SA.2016，113(37)：E5511)。

神经肽FF(NPFF)1985年从牛脑中分离出来，目前被认为是一类内源性阿片调节肽，可激活两种G蛋白耦联受体NPFF₁和NPFF₂，对阿片药的镇痛、耐受和成瘾等生物活性具有调节作用(Protein＆Peptide Letters，2011，18(4)：403-409)。本课题组在专利ZL201210098832.2中公开了一种基于阿片肽Biphalin和NPFF的全新嵌合肽BN-9(Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Gln-Pro-Gln-Arg-Phe-NH₂)，该嵌合肽能同时激活Mu-、Delta-、Kappa-阿片受体、NPFF₁和NPFF₂受体，并且体内副作用的研究发现BN-9在耐受、便秘、成瘾等方面的阿片样副作用与吗啡相比均显著降低。但嵌合肽BN-9的镇痛作用与吗啡相当(Br JPharmacol.2016，173(11)：1864；Eur J Pharmacol.2017，813：122)。并且，还在专利201610252648.7中公开了BN-9的线性类似物，这些类似物均不含Cys或者D-Cys等侧链含有巯基结构的氨基酸残基，其中DN-9为该类BN-9类似物中镇痛活性最强的化合物，其脊髓以上水平的镇痛活性与BN-9相比提高了32.70倍(J Med Chem.2016，59(22)：10198)。然而，已报道的BN-9类似物的成药性仍有进一步提升的空间，如在镇痛剂量、镇痛时间等方面。

发明内容