[发明专利]抗CCR8×CTLA-4双特异性抗体及其应用

说明书

本发明提供了一种抗CCR8×CTLA‑4双特异性抗体及其应用，具体地，本发明提供一种双特异性抗体，包括：(a)抗细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(CTLA‑4)的抗体或元件；和(b)与所述抗细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(CTLA‑4)的抗体或元件相连接的抗CCR8的抗体或元件。本发明的双特异性抗体可同时与CTLA‑4及CCR8结合，从而特异性靶向并清除肿瘤组织中浸润的一群具有免疫抑制活性的调节性T细胞(Treg)的活性，因此特别适用于肿瘤的免疫治疗。

技术领域

本发明属于肿瘤免疫学领域，具体地，涉及一种抗CCR8×CTLA-4双特异性抗体及其应用。

背景技术

伴随多个靶向PD-1/PD-L1肿瘤免疫调节药物的成功上市，肿瘤免疫治疗取得了革命性的成功。但是，由于肿瘤组织中浸润了大量的免疫抑制性细胞，使得不同类型肿瘤患者人群对PD-1/PD-L1肿瘤免疫疗法的临床反应率仍然处在很低的水平。

限制PD-1/PD-L1免疫疗法临床响应率的原因很多，包括肿瘤组织浸润的杀伤性T细胞数量、肿瘤微环境中大量TGFβ、IDO、腺苷等免疫抑制因子的存在、以及包括Treg、MDSC等多种免疫抑制细胞在肿瘤组织的浸润。

因此，通过鉴定和开发能够特异性靶向和清除肿瘤组织中浸润的调节性T细胞的单克隆靶向治疗抗体，有望实现改善肿瘤免疫抑制微环境、提高肿瘤患者对PD-1/PD-L1肿瘤免疫调节药物的临床反应率及进一步延长肿瘤患者的生存期的目标。

此外，单克隆抗体在癌症的检测及生物靶向治疗方面成功的应用，引起了肿瘤治疗的变革。然而，传统的单抗(150kD)分子质量过大，难穿透组织，造成肿瘤区域的有效浓度较低，治疗效果不充分；传统的抗体具有很高的免疫原性，而改造的抗体很难达到原来的亲和力。此外，完全人源化的传统抗体开发周期长，生产成本高，稳定性不够等诸多因素限制其在临床中的应用及普及。

然而，目前本领域尚缺乏令人满意的针对CCR8单克隆抗体(尤其是纳米抗体)。因此，本领域迫切需要开发新的有效针对CCR8的特异性单克隆抗体，尤其是可特异性靶向和清除肿瘤组织中浸润的调节性T细胞的单克隆靶向治疗抗体，尤其是具有特异性的抗体。

发明内容

本发明的目的在于提供一种结构稳定、特异性佳且易于制备的双特异性抗体及其应用。

在本发明第一方面，提供了一种双特异性抗体，所述双特异性抗体包括：

(a)抗细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)的抗体或元件；和

(b)与所述抗细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)的抗体或元件相连接的抗CCR8的抗体或元件。

在另一优选例中，所述抗细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)的抗体或元件和所述抗CCR8的抗体或元件通过连接肽相连；优选地，所述连接肽包括抗体恒定区序列。

在另一优选例中，所述的元件包括配体或蛋白的胞外区。

在另一优选例中，所述的元件包括CCR8的配体(如CCL1)或蛋白的胞外区。

在另一优选例中，所述的元件包括CTLA-4的配体或蛋白的胞外区。

在另一优选例中，所述抗CCR8的抗体或元件连接到所述抗细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)的抗体的选自下组的区域：重链可变区、重链恒定区、轻链可变区、或其组合。

在另一优选例中，所述抗CCR8的抗体或元件连接到所述抗CTLA-4的抗体的重链恒定区的末端。

在另一优选例中，所述抗CTLA-4的抗体或元件连接到所述抗CCR8的抗体的选自下组的区域：重链可变区、重链恒定区、轻链可变区、或其组合。