[发明专利]具有两种不同药物的抗体药物偶联物

说明书

本发明公开了一种具有两种不同药物的抗体药物偶联物，本发明将一种药物以定点偶联方式连接到抗体的半胱氨酸残基上，并将第二种不同作用机制的细胞毒性药物以非定点偶联的方式连接到抗体的半胱氨酸残基上。

技术领域

本发明涉及一种具有两种不同药物的抗体药物偶联物.

背景技术

抗体偶联药物(ADC)作为新型的靶向药物，一般由三部分组成：抗体或抗体类配体，小分子药物以及将配体和药物偶联起来的连接子。抗体偶联药物利用抗体对抗原的特异性识别，将药物分子运输至靶细胞附近并有效释放药物分子，达到治疗目的。2011年8月，美国食品药品监督管理局(FDA)批准西雅图基因公司研制的用于治疗霍奇金淋巴瘤以及复发性变性大细胞淋巴瘤(ALCL)的ADC新药Adecteis^TM上市，临床应用证明了此类药物的安全性和有效性。

ADC药物抗体主要作用为靶向传递功能，最终发挥药效为所偶联的药物分子。目前应用于ADC领域的药物分子根据作用机制不同分为：微管抑制剂、DNA损伤剂、拓扑异构酶抑制剂、RNA聚合酶抑制剂、蛋白翻译抑制剂等。

在ADC药物中，抗体将药物分子靶向携带至肿瘤细胞附近，在肿瘤细胞周围或细胞内释放药物分子。然而同时，肿瘤在此治疗过程中也发展出对抗药物分子的不同机制，包括以PgP 蛋白泵将毒素分子泵出细胞，从而逃避被杀灭。当前，ADC药物开发主要集中于单个抗体连接单一作用机制药物，现代医学已经证明，化疗过程中的不同药物联合用药可明显增强药效。但是ADC药物随着所带药物数量及种类的增加，分子的脂溶性增大，在血浆中稳定性会明显降低，药效不仅没得到提高，还会带来副作用。

在当前已知文献中，美国索伦托治疗有限公司专利CN106132431(A)通过分别利用抗体分子中赖氨酸上氨基残基(又称K-LOCK技术)和半胱氨酸巯基残基(C-LOCK技术)实现将不同药物与抗体连接。由于其偶联方式的局限性，C-LOCK技术往往得到的DAR是2-4，而且K-LOCK技术也具有明显的局限性：在赖氨酸连接药物抗体偶联比(DAR)＞2时，由于单个抗体分子中含有赖氨酸约88个，如此多数量的赖氨酸导致氨基偶联选择性差，偶联数量和偶联位置难以确定，虽然可以通过偶联条件进行一定程度的控制，但是在制备带有两种不同药物的复杂的抗体偶联物时会带来极大的挑战。并且专利CN106132431并未给出动物体内药效数据及血浆稳定性的报道。

在ADC药物中，亟需一种创新的偶联方法以获得血浆稳定，偶联了两种不同药物的抗体偶联药物，并且实现药物数量更方便的组合。本发明惊人的满足了以上需求。

发明内容

本发明旨在提供一种具有两种不同药物的抗体-药物偶联物。通过设计偶联物，将两种不同药物分子连接至同一抗体。由于不同作用机制药物的联合使用，偶联物可有效提高药效。

具体的，本发明提供了一种如式I的包括不同药物的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐

其中Ab为抗体部分；

L1、L2为任选的可连接至药物的连接单元；

D1、D2为药物单元；

m、n为2-8的整数。

优选的，药物D1、D2为作用机制不同的抗肿瘤药物。

更优选的，药物D1、D2分别优选自微管蛋白结合剂、DNA烷化剂、DNA嵌入剂、酶抑制剂、免疫调控剂、肽和核苷酸。

在一些优选例中，所述的m优选为2、4。

本发明的一个方面，药物D1优选以定点偶联方式，D2以非定点偶联方式连接至抗体