[发明专利]电荷翻转型聚合物胶束、载药胶束及其制备方法

说明书

本发明公开了一种电荷翻转型聚合物胶束、载药胶束及其制备方法，含保护基的碱性聚氨基酸和含保护基的酸性聚氨基酸在BACy交联剂的交联作用下发生交联反应得到交联聚合物，然后对其进行水解，使交联聚合物中碱性聚氨基酸和酸性聚氨基酸分别脱去保护基，最终得到由带正电聚氨基酸和带负电聚氨基酸交联在一起构成具有三维网状结构的电荷翻转型聚合物胶束。该电荷翻转型聚合物胶束及载药胶束不仅具有较好的结构稳定性、生物相容性、长期毒性小等优点，而且还具有还原响应性和pH响应性双重响应特性，能够实现胶束在肿瘤细胞中的长期蓄积及高渗透，并提高药物释放效率。

技术领域

本发明属于药物载体及其制备技术领域，涉及具有还原响应性、pH响应性的聚合物胶束以及具有肿瘤细胞微环境响应性的载药胶束，尤其涉及一种电荷翻转型聚合物胶束以及基于该电荷翻转型聚合物胶束的载药胶束及其制备方法。

背景技术

聚合物胶束是由两亲性聚合物在水溶液中自组装形成的纳米粒子，粒径一般为10～200nm，可通过实体瘤的高通透性和滞留EPR效应(enhanced pemeability andretention effect)，在肿瘤区域聚集。同时，聚合物胶束不仅可利用疏水内核包载药物分子，而亲水外壳又能使其在水溶液中稳定分散，因此，聚合物胶束在抗癌药物传递中被广泛的应用。然而，要完成药物在体内的传递，聚合物胶束作为载体不仅需具有优良的生物相容性，更重要的是需要其在血液循环输送、肿瘤蓄积、肿瘤渗透以及药物释放等各个环节中都表现出优良的性能。而载体的表面性质是决定聚合物胶束药物传递系统在上述各个环节中的性能是否优良的主要因素。

由于不同传递环节中生理环境对纳米粒子表面性质要求不同，导致传统聚合物胶束在药物传递过程中往往顾此失彼，难以发挥最佳效能，其主要体现在以下几个方面：(1)生物相容性差。传统的聚合物载药胶束结构中为了增加其生物相容性，其外壳往往需使用亲水性的合成材料，如聚乙二醇(PEG)等。PEG虽然被广泛应用于各类生物材料，但其在体内的长期毒性等问题尚未解决，如在大部分生化溶液中以及35℃以上时抗蛋白吸附功能会降低；盐溶液中的PEG化材料只有在低于临界溶解温度时才能形成稳定的纳米粒子。(2)血液循环稳定性不佳。传统的聚合物载药胶束通常利用线性聚合物制备而成，虽然具有制备工艺简单、纳米粒子结构清楚等优点，但其在体内血液循环时的稳定性较差，当聚合物载药胶束进入人体后，不仅会被体液稀释，而且容易受到温度、pH值和血液中生物分子等因素的影响，使胶束结构发生崩解，出现药物提取释放等现象，不能满足体内长循环稳定性要求。(3)肿瘤蓄积和渗透性差，血液中血清蛋白呈负电性，而实体瘤组织间液呈弱酸性环境(pH值在5.7～7.8 之间)。为了使药物载体发挥最佳效果，需要聚合物载药胶束在血液中带负电，以抑制它们与正常细胞和组织的作用，同时需要保证聚合物载药胶束到达肿瘤细胞或癌细胞内转变为带正电，以增加其对肿瘤的蓄积和渗透能力。然而传统聚合物载药胶束的表面性质不易控制，难以实现表面电荷的可控翻转，从而降低了聚合物胶束向肿瘤的蓄积和渗透性，减小了抗癌药物进入细胞核的效率；(4)药物释放效率低。研究发现，肿瘤细胞与正常细胞具有不同的内部微环境条件，如温度、pH值及GSH含量等，而传统聚合物载药胶束无法实现环境响应性，不能对肿瘤细胞内部特殊微环境的刺激进行应答，从而导致载药胶束在细胞内不能高效可控释药，致使药物递送效率偏低，影响抗肿瘤治疗效果。

发明内容

针对目前作为药物载体的聚合物胶束存在的生物相容性差、血液循环稳定性差、肿瘤蓄积和渗透性差、不具有环境响应性等问题，本发明的首要目的是提供一种电荷翻转型聚合物胶束及其制备方法，该方法能够制备出生物相容性好、毒副作用低、且肿瘤细胞微环境响应效率高的双重响应性(还原响应性和pH响应性)聚合物胶束。

本发明的次要目的是基于上述电荷翻转型聚合物胶束，提供一种电荷翻转型聚合物载药胶束及其制备方法，该方法能够制备出含聚氨基酸、同时兼具还原响应性和电荷翻转型的双响应性聚合物载药胶束。