[发明专利]一种醋酸乌利司他过饱和固体自乳化制剂及其制备方法

说明书

本发明公开了一种醋酸乌利司他过饱和固体自乳化制剂及其制备方法，由晶体生产抑制剂与醋酸乌利司他固体自乳化药物递送系统制备而成；醋酸乌利司他固体自乳化药物递送系统是由介孔二氧化硅SBA‑15与液体自乳化递送系统制备而成。所述液体自乳递送系统是由醋酸乌利司他、油相、乳化剂和助乳化剂组成。本发明的醋酸乌利司他过饱和固体自乳化制剂利用介孔二氧化硅独特的孔道结构完成对油状浓缩液固化，实现液体自乳化技术与固体制剂的有效结合，其负载率高、稳定性好、储存时间延长、服用方便，同时可增加醋酸乌利司他的口服生物利用度，具有良好的开发和应用前景。

技术领域

本发明涉及一种醋酸乌利司他过饱和固体自乳化制剂及其制备方法。

背景技术

醋酸乌利司他（Ulipristal Acetate）是一种合成的选择性孕激素受体调节剂（SPRM）。其化学名为17α-乙酰氧基-11β-（4-N,N-二甲基-氨基）-苯基）-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮，化学结构式如下：

醋酸乌利司他（ Ulipristal Acetate）由HRA制药公司开发，早在2009年5月就已获得欧盟委员会批准，2009年10月该药以商品名EllaOne^®在欧洲22个国家上市，用作妇女无保护性交或避孕失败后5d内使用的紧急避孕药。2010年8月美国FDA批准醋酸乌利司他上市，商品名Ella^®。本品是迄今全球范围内获得批准的第一个和唯一一个专门设计并开发用于紧急避孕的药物，剂量规格为30mg/片。2012年2月27日，Gedeon Richter公司宣布，醋酸乌利司他 (商品名Esmya，规格5mg)片剂作为中重度子宫肌瘤的术前治疗药物获欧委会上市批准。

醋酸乌利司他属合成孕酮受体调节剂，具孕酮受体拮抗和部分激动活性。醋酸乌利司他能够阻止孕酮与其受体结合，由此抑制孕酮激励的正常基因转录，使之不能合成妊娠开始和维持所需的蛋白。

醋酸乌利司他是一种生物药剂学分类BCS II类药物（低溶解性、高渗透性），其在消化道中溶出过程成为药物吸收的限速环节，因此有效提高BCS II类药物的溶解度和溶出速率是改善其口服生物利用度的关键步骤。

S-SEDDS（可过饱和）制剂就是减少表面活性剂用量的SEDDS制剂，其中加入了晶体生长抑制剂，如HPMC以及其他纤维素类聚合物或其他聚合物。S-SEDDS制剂在胃肠道内分散于水中后使药物产生过饱和状态。如果处方合理，S-SEDDS制剂可增加难溶性药物的口服生物利用度，并且血药浓度达峰时间Tmax比传统的表面活性剂含量较高的SEDDS制剂短。

醋酸乌利司他S-SEDDS中，药物以无定型存在于固相载体，由于没有晶格的束缚，药物分子迅速溶出，自乳化成分遇水后从固相载体解吸附形成O/W乳剂，药物分子进一步增溶于乳滴之中，导致药物在胃肠道中的表观溶出度远远超过其平衡溶解度，形成过饱和溶液。维持药物在胃肠道的过饱和状态，保证药物有足够的时间经胃肠道吸收以达到提高生物利用度的目的，具有非常重要的意义。

发明内容

本发明提供一种醋酸乌利司他过饱和固体自乳化制剂及其制备方法。

为实现这种上述发明目的，本发明采用以下技术方案：

醋酸乌利司他过饱和固体自乳化制剂，由晶体生长抑制剂和醋酸乌利司他固体自乳化递送系统制备而成：所述醋酸乌利司他固体自乳化递送系统由介孔二氧化硅SBA-15与醋酸乌利司他液体自乳化递送系统制备而成，所述醋酸乌利司他液体自乳化递送系统由质量比为1~2：2~4：2~4：3~6的醋酸乌利司他、油相、乳化剂、助乳化剂组成，所述醋酸乌利司他自乳化递送系统与介孔二氧化硅SBA-15的质量比为2~4:1，所述晶体生产抑制剂与醋酸乌利司他的总量比为0.5~3：1。

在其中一些实例中，所述晶体生产抑制剂与醋酸乌利司他的重量比为0.8~2：1。