[发明专利]一种6;6-二氢青霉烷酸二苯甲酯-S-亚砜的制备方法

说明书

本发明提供一种6,6‑二氢青霉烷酸二苯甲酯‑S‑亚砜的全新制备方法，包括以下步骤：加料，催化氢化还原脱卤反应，过滤、浓缩，冷却、打浆，抽滤、干燥；所述加料，将6‑卤代青霉烷酸二苯甲酯‑S‑亚砜溶于溶剂B中，再加入碱A、钯催化剂、水a；所述过滤、浓缩，反应毕，过滤回收钯催化剂，滤液减压浓缩回收溶剂B；所述冷却、打浆，再加入低极性溶剂C和水b后，再进行冷却、打浆。所述抽滤、干燥，打浆结束后，过滤、干燥，得到6,6‑二氢青霉烷酸二苯甲酯‑S‑亚砜。本发明采用了催化氢化代替了目前常用的锌粉脱卤法，抑制了副反应的发生，大大降低了三废的产生量，本发明的摩尔收率和产品纯度远高于现有技术。

技术领域

本发明属于抗生素β-内酰胺酶抑制剂药物的中间体制备技术领域，具体是涉及一种6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯-S-亚砜的制备方法。

背景技术

6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯-S-亚砜主要用于β-内酰胺酶抑制剂---他唑巴坦（Tazobactam）和舒巴坦酸的制备。

他唑巴坦和舒巴坦酸都是一种不可逆性竞争型β-内酰胺酶抑制剂。其钠盐与某些青霉素类、头孢菌素类等抗生素药物联合用药，可大幅度提高药效。主要是他唑巴坦钠和舒巴坦酸有效抑制了病原菌中的β-内酰胺酶的活性，使其不再对β-内酰胺酶类抗生素进行降解，从而降低了抗生素的临床用量、提高了抗生素的抗菌活性。

6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯-S-亚砜是他唑巴坦结构的主要母核。在现有的合成技术中，主要是采用6-APA为起始原料，经溴化（或氯化）、氧化、酯化、还原制得，合成路线如下所示：

上述合成路线的最后一步是还原脱卤反应，现有技术中6-卤代青霉烷酸二苯甲酯-S-亚砜及其类似化学结构的化合物的脱卤方法，公开的主要有4种：①锌粉还原脱卤法，②硼氢化碱金属盐还原脱卤法，③铝粉还原脱卤法，④钯催化氢化脱卤法。

专利CN101935324、CN102020663、CN103819489、CN106967089等，公开了6-卤代青霉烷酸二苯甲酯-S-亚砜的锌粉还原脱卤法，具体公开了还原脱卤的氢源由锌粉与铵盐反应提供。这类反应自然需要大量过量的锌粉和铵盐，反应的副产物是锌盐，因此有大量难以处理的危废与废水产生，并且反应副产中有少量的碱式锌盐，导致反应液的过滤操作困难，上述专利公开的6-卤代青霉烷酸二苯甲酯-S-亚砜的锌粉还原脱卤的反应路线如下：

公开专利CN108250218采用碱金属硼氢化物进行6-卤代青霉烷酸二苯甲酯-S-亚砜的还原脱卤，其报道了6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯-S-亚砜的摩尔收率最高只有87~93%，具体反应路线如下所述：

公开专利US4912213、EP306924和文献《中国医药工业杂志》（28（9）P419~421）采用铝粉与铵盐反应提供氢源的还原脱卤法，需要氯化铅或氧化铝作催化剂。这类反应自然需要大量过量的铝粉和铵盐，反应的副产物是铝盐，因此有大量难以处理的危废与废水产生，并且反应副产中有少量的碱式铝盐导致反应液的过滤困难，具体公开的反应路线如下所述：

综上所述，现有公开的技术，不是存在着伴产“大量难以处理的危废与废水”、以及“生产操作困难”问题，就是“生产收率严重偏低、制备的产品纯度低”的问题。

发明内容：

针对现有公开技术中存在的问题，本发明提供一种6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯-S-亚砜的制备方法，实现以下发明目的：

（1）本发明制备的6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯-S-亚砜，无须重结晶，产品纯度高；

（2）本发明所述6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯-S-亚砜的制备方法，收率高；