[发明专利]肿瘤细胞膜包覆的纳米材料及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种肿瘤细胞膜包覆的纳米材料及其制备方法与应用。属于纳米材料领域。具体为一种靶向肿瘤部位的仿生纳米材料，通过在介孔二氧化硅纳米颗粒(MSN)表面包覆癌细胞膜，同时MSN负载葡萄糖氧化酶(GOx)来实现饥饿治疗。由于仿生材料表面功能化，CMSN‑GOx具有免疫逃逸和同源靶向能力，可以明显提高纳米颗粒在肿瘤部位的富集。制备CMSN‑GOx纳米颗粒可实现肿瘤的部分消融，同时肿瘤膜诱导产生一定抗肿瘤免疫反应。相比只注射PD‑1免疫抑制剂或CMSN‑GOx，由CMSN‑GOx的饥饿疗法联合PD‑1免疫疗法能更有效地消融肿瘤并诱导自适应性的免疫反应，具有良好的生物相容性，较大的临床应用潜质。

技术领域

本发明属于纳米材料技术领域，具体涉及一种肿瘤细胞膜包覆的负载葡萄糖氧化酶的纳米材料(以下简称：CMSN-GOx)及其制备方法与应用。

背景技术

近年来，肿瘤免疫学因其对肿瘤的免疫调节手段而引起了广泛的关注。此外，免疫检查点抑制剂-程序化细胞凋亡蛋白1(PD-1)是肿瘤浸润性淋巴细胞(TILs)的典型负调控因子。虽然PD-1免疫治疗具有良好的临床治疗效果，但脱靶效应依然很明显，还会带来一些不良反应。此外，这些药物更大的危害是可能导致自身免疫功能紊乱。因此，如何提高癌症治疗效果和减少脱靶作用是PD-1免疫治疗的关键因素。例如，检查点抑制与其他免疫调节相结合，增强了抗肿瘤治疗效果。此外，免疫疗法的无效也可能是由于缺乏协同刺激分子进入肿瘤微环境，使抗原呈递细胞(APC)暴露于癌细胞和T细胞。因此，需要进一步改善这些免疫检查点阻断疗法的临床表现，以消除其治疗的不利影响。最近，一些研究结果显示，在纳米颗粒的作用下，肿瘤微环境会暴露肿瘤相关抗原，会出现像疫苗一样的免疫反应，再与肿瘤免疫疗法结合，表现出极佳的抗肿瘤效果。

葡萄糖是重要的供能物质，是肿瘤生长的营养物质。因此，利用葡萄糖氧化酶(GOx)催化肿瘤微环境中的葡萄糖转化为葡萄糖酸和有毒过氧化氢，这是一种新型的饥饿疗法治疗模式，具有明显的肿瘤消融效果，比传统的饥饿疗法更有效，同时抑制了能量供应。最近的报道，集中在饥饿疗法联合一些光学疗法上，以提高癌症治疗效果。

介孔纳米颗粒分类：

1.硅基介孔材料：孔径分布狭窄，孔道结构规则，并且技术成熟，研究颇多。硅系材料可用于催化，分离提纯，药物包埋缓释，气体传感等领域。硅基材料又可根据纯硅和掺杂其他元素而分为两类。进而可根据掺杂元素种类及不同的元素个数不同进行细化分类。杂原子的掺杂可以看作是杂原子取代了原来硅原子的位置，不同杂原子的引入会给材料带来很多新的性质，例如稳定性的变化、亲疏水性质的变化、以及催化活性的变化等等。常见的介孔硅材料如下：介孔二氧化硅，介孔二氧化钛，介孔MCM-48，介孔氮杂碳纳米颗粒，介孔碳，介孔氧化钨，介孔氧化铝，磁性介孔硅。

2.非硅系介孔材料：主要包括过渡金属氧化物、磷酸盐和硫化物等。由于它们一般存在着可变价态，有可能为介孔材料开辟新的应用领域，展示硅基介孔材料所不能及的应用前景。例如：铝磷酸基分子筛材料中部分P被Si取代后形成的硅铝磷酸盐、架构中引入二价金属的铝磷酸盐(已广泛应用于吸附、催化剂负载、酸催化、氧化催化(如甲醇烯烃化、碳氢化合物氧化)等领域。内表面积大和孔容量高的活性炭，由于具有高的吸附量以及可从气液中吸附不同类型的化合物等特性已成为主要的工业吸附剂。此外介孔碳制得的双电层电容器材料的电荷储量高于金属氧化物粒子组装后的电容量，更是远高于市售的金属氧化物双电层电容器。二氧化钛基介孔材料具有光催化活性强、催化剂载容量高的特点，其结构性能和表征方面的研究颇多。

介孔纳米粒子具有革新肿瘤治疗的潜力，但只有少数实验被应用于临床治疗。主要是由于免疫系统可以很容易地识别出纳米颗粒作为入侵者，产生强烈的免疫排斥反应，限制了对肿瘤组织的药物传递效率。

发明内容

为了克服现有技术存在的问题与不足，本发明的目的之一是提供一种肿瘤细胞膜包覆的负载葡萄糖氧化酶的纳米材料，该材料具有免疫逃逸和同源靶向能力、可实现肿瘤的部分消融，同时肿瘤细胞膜诱导产生一定抗肿瘤免疫反应。