[发明专利]一种VEGFR抑制剂的药物组合物及其制备方法

说明书

本发明涉及一种VEGFR抑制剂的药物组合物及其制备方法。具体而言，本发明涉及一种包含粒径D90小于约10μm的N‑[4‑(1‑氰基环戊基)苯基]‑2‑(4‑吡啶甲基)氨基‑3‑吡啶甲酰胺的药物组合物及其制备方法，该药物组合物相对于市售制剂而言具有改善的个体差异性。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种含有粒径D90小于约10μm的N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺的药物组合物及其制备方法。

背景技术

近年来，VEGFR的小分子抑制剂日渐成为一种非常具有应用前景的新型非细胞毒抗肿瘤药物。与抑制肿瘤生长的传统细胞毒药物相比，靶向新生血管生成的治疗药物具有更高的特异性、更低的毒性，以及有利于克服肿瘤的耐药性，并且可用于多种肿瘤的治疗。N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺(化合物A)是新一代VEGFR的小分子抑制剂，具有如下结构：

目前市场上销售的N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺甲磺酸盐普通片剂(商品名艾坦)在健康受试者中，同组内的暴露量的变异比较高，男女不同性别间的健康受试者之间的暴露量差别也较大，同样的给药剂量下，女性受试者的暴露量高于男性受试者；同时可能由于胃癌患者存在胃排空时间延长、胃酸度降低、胃肠血流量差，而其它肿瘤患者存在肝损伤或肾损伤导致清除率降低，胃癌患者暴露量低于健康志愿者，更低于其它肿瘤患者，为此，普通片在实际的临床疗效上也展现较大程度的个体间差异。因此，药物制剂研究人员急需开发新的药物制剂以解决个体差异大的问题。

纳米混悬剂(nanosuspensions)是20世纪末发展的一种纳米微粒药物传递系统。利用表面稳定剂的稳定作用，将药物颗粒分散在水中，通过粉碎或者控制析晶技术形成稳定的纳米胶态分散体。当然不论是难溶于水的药物还是既难溶于水又难溶于油的药物，都可以通过此方法制备得到相应的纳米混悬剂。作为一种中间剂型，纳米混悬剂可以进一步制备为适合口服、注射或其他给药途径的药物剂型，从而提高药物的吸收和生物利用度。而且纳米混悬剂能提高制剂中的药物含量，特别适合大剂量、难溶性药物的口服和注射给药。此外，由于处方中不含载体和共溶剂，注射给药的毒副作用很低。

例如US5145684公开了含有溶解性差的治疗或诊断剂的颗粒，在其表面上有吸附的或缔合的非交联的表面稳定剂的纳米颗粒剂药物组合物，其中纳米颗粒相对含有大尺寸的颗粒而言具有改善的疗效、低毒性和稳定性。同时，目前已上市的纳米混悬剂品种有治疗乳腺药物紫杉醇，免疫抑制剂西罗莫司及止吐药阿瑞吡坦。

但是使用纳米制剂来改善一种药物在不同患者中表现出的个体差异性尚无文献报导。

发明内容

本发明提供了一种药物组合物，其包含粒径D90值小于约10μm的N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺作为活性成分。

在可选实施例中，本发明药物组合物中活性成分的粒径D90值可选自小于约10μm，小于约9μm，小于约8μm，小于约7μm，小于约6μm，小于约5μm，小于约4μm，小于约3μm，小于约2μm，小于约1μm，小于约5000nm，小于约4800nm，小于约4500nm，小于约4200nm，小于约4000nm，小于约3800nm，小于约3500nm，小于约3200nm，小于约3000nm，小于约2800nm，小于约2500nm，小于约2200nm，小于约2000nm，小于约1900nm，小于约1800nm，小于约1700nm，小于约1600nm，小于约1500nm，小于约1400nm，小于约1300nm，小于约1200nm，小于约1100nm，小于约1000nm，小于约900nm，小于约800nm，小于约700nm，小于约600nm，小于约500nm，小于约400nm，小于约300nm，小于约200nm，小于约100nm，小于约50nm或更小，优选小于约5000nm，更优选小于约3000nm，最优选小于约2000nm。