[发明专利]一种用于整合素αvβ6靶向的环状多肽放射性药物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种用于整合素αvβ6靶向的环状多肽放射性药物及其制备方法。该放射性药物为放射性核素‑双功能螯合剂‑cycratide多肽，放射性核素通过双功能螯合剂标记cycratide多肽，cycratide多肽为8个氨基酸组成的环状结构。该放射性药物在体内通过cycratide多肽对整合素αvβ6的特异性识别实现对整合素αvβ6阳性肿瘤或整合素αvβ6阳性病变（如创伤愈合、肝肺纤维化等）的特异性核医学正电子发射计算机断层（PET）显像诊断。

技术领域

本发明涉及用于肿瘤或其他病变显像诊断的放射性药物技术领域，特别涉及用于整合素αvβ6阳性肿瘤或其他病变(如创伤愈合、肝肺纤维化等)靶向核医学正电子发射计算机断层(PET)显像诊断的环化多肽放射性药物及其制备方法。

背景技术

整合素(integrin)是一类细胞粘附受体家族，由α、β两个亚单位通过非共价键连接形成的异二聚体跨膜糖蛋白，是介导细胞与胞外基质相互作用的最主要的分子。迄今在哺乳动物已发现18种α亚基和8种β亚基，它们相互组合可以形成24种功能不同的整合素分子。作为整合素家族的成员，整合素αvβ6被发现在多种不同类型的肿瘤(如乳腺癌、肺癌、胃癌、结直肠癌、胰腺癌、头颈癌等)中高表达，而在正常组织不表达或低表达。整合素αvβ6的表达与肿瘤的侵袭、进展、血管生成、转移等恶性性状以及患者的不良预后密切相关。

除了肿瘤，整合素αvβ6的高表达或表达上调也发生在创伤愈合的过程。在伤口的上皮再生过程中，创伤边缘的整合素αvβ6表达显著上调。在伤口愈合过程中，上调的整合素αvβ6通常伴随着随之增加的TGF-β。TGF-β在伤口愈合过程中调节上皮再生、抑制炎症反应，促进细胞外基质蛋白的沉积和瘢痕组织的形成。

纤维化是由于器官损伤后产生的异常反应，特点是成纤维细胞的增殖并分化成肌成纤维细胞、过量细胞外基质的生成和沉积，这些过程都是由TGF-β介导的。纤维化最终会导致主要器官的衰竭。越来越多的证据表明整合素受体与TGF-β之间的交互是纤维化的发病和发展的关键。整合素α3β1、αvβ5，尤其是αvβ6控制着纤维化中TGF-β的活化和信号传输。整合素αvβ6在正常的上皮细胞中不表达，但是在许多纤维化疾病中被诱导表达，如肾脏纤维化疾病(糖尿性、进展性纤维化肾小球炎、Alport综合征)、肝纤维化疾病(急性胆道纤维化)、肺纤维化疾病(硬化症和特发性肺纤维化)等。研究显示，抗整合素αvβ6的抗体治疗能够防止辐射或博来霉素诱导的小鼠肺纤维化，并且不引起炎症反应。

整合素αvβ6在肿瘤及创伤愈合和纤维化病变的特异性高表达使其成为显像诊断的特异性靶点。前期研究中证实了放射性核素^99mTc标记的RGDLATLRQLAQEDGVVGVRK多肽能够特异性识别整合素αvβ6(专利号：ZL201410084065.9)。由于RGDLATLRQLAQEDGVVGVRK是线性多肽，在体内不稳定，肿瘤显像效果不佳。为此，有必要研制新型的整合素αvβ6靶向分子，提高其体内稳定性。另外，由于在RGDLATLRQLAQEDGVVGVRK多肽中，与整合素αvβ6特异性识别的主要氨基酸序列是RGDLATL，有必要进一步缩短多肽长度，在保持整合素αvβ6靶向性的同时，降低合成制备成本。

发明内容

本发明的目的是提供一种用于整合素αvβ6特异性显像的环肽放射性药物及其制备方法，该药物制备成本低、在体内稳定性强，具有良好的肿瘤显像效果。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

一种用于整合素αvβ6靶向的环状多肽放射性药物，为放射性核素-双功能螯合剂-cycratide多肽，放射性核素通过双功能螯合剂标记cycratide多肽，所述cycratide多肽结构如式(1)：

进一步的，所述cycratide是由线性肽Arg-Gly-Asp-Leu-Ala-Thr-Leu-Lys首尾连接环化而成的环形肽，Lys的羧基与Arg的氨基经酰胺键缩合反应环化连接。