[发明专利]一种含维生素B12基团的两亲性海藻酸钠衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种含维生素B12基团的两亲性海藻酸钠衍生物及其制备方法和应用，具体为含有维生素B12基团和胆固醇基团的两亲性海藻酸钠衍生物，其化合结构式如式（I）所示。本发明将含有胆固醇基团的两亲性海藻酸衍生物（CSAD）与维生素B12反应，制备得到含维生素B12基团的两亲性海藻酸钠衍生物（VB12‑CSAD）。所述VB12‑CSAD的合成反应条件温和，有利于保持维生素B12的生物活性；VB12‑CSAD在消化道系统的稳定性强；小肠靶向吸收性能强，有望用作一种小肠靶向吸收的口服纳米制剂，在提高口服药物的安全性和生物利用度方面具有较好的应用前景。

技术领域

本发明涉及生物医药材料技术领域，更具体地，涉及一种含维生素B12基团的两亲性海藻酸钠衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

由于胃酸强酸性环境和消化道系统酶的作用以及半衰期短、代谢速度快等因素，使得一些口服药物难以到达小肠吸收部位，此外还存在小肠吸收效率低等问题，导致这些药物的生物利用度较低，从而影响治疗效果（孙露银等,医学综述, 2015,21(20), 3686-3688）。

作为一种新兴的药物传输系统，聚合物纳米粒在克服上述口服药物缺陷方面具有独特的优势，其不仅可以较好地保护药物在消化道系统中的稳定性，而且能够提高药物被小肠吸收的效率(Rekhaet al.,International Journal of Pharmaceutics, 2013, 440,48–62; Chen et al., Biomaterials, 2011, 32, 9826–9838)。最近研究发现(He etal., International Journal of Pharmaceutics, 2015, 493, 451–459)，维生素B12（VB12）可与肠道粘膜上的造血内因子能特异性结合，若将其偶联到聚合物纳米粒上，利用其对小肠的定位吸收机制可进一步提高小肠对纳米粒的摄取。

海藻酸钠是一种来源于海洋的天然多糖，广泛存在于褐色海藻中，安全无毒，具有很好的生物相容性和生物可降解性。海藻酸钠分子中含有大量羧酸基团，在胃液强酸性环境中能形成较强的氢键网络结构，有利于避免药物在胃中泄漏以及酶对药物的破坏。此外，海藻酸钠被证明具有较好的肠粘膜粘附性，有利于延长在小肠的滞留时间，促进小肠吸收（毛娟等,中国药房, 2006, 17(18), 1426-1429）。所以，海藻酸钠在作为聚合物纳米粒载体提高口服药物的安全性和生物利用度方面具有较好的应用前景。然而，目前海藻酸钠在制药行业常作为药物制剂辅料使用，在现有技术中尚未见海藻酸钠口服纳米粒的报道。因此，研发海藻酸钠纳米粒用作口服药物载体材料的技术将有利于提高海藻酸钠在制药行业的应用价值。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有聚合物纳米粒的不足，提供一种含VB12基团的两亲性海藻酸钠衍生物的合成方法，以及制备口服药物与该海藻酸钠衍生物复合物纳米粒的方法，所述含VB12基团的两亲性海藻酸钠衍生物可提高口服药物在消化道系统中的稳定性以及增强小肠靶向吸收的效率。本发明首先合成含维生素B12基团和胆固醇基团的两亲性海藻酸钠衍生物，然后它与药物通过分子间相互作用力而自组装形成复合物纳米粒，可以显著提高口服药物在消化道系统中的稳定性以及增强小肠靶向吸收的效率，可应用于口服药物治疗方面。

本发明的第一个目的是提供一种含维生素B12基团的两亲性海藻酸钠衍生物。

本发明的第二个目的是提供所述的含维生素B12基团的两亲性海藻酸钠衍生物制备方法。

本发明的第三个目的是提供所述含维生素B12基团的两亲性海藻酸钠衍生物在制备口服药物中的应用。

本发明的上述目的是通过以下技术方案给予实现的：

一种含维生素B12基团的两亲性海藻酸钠衍生物，具体为含有维生素B12基团和胆固醇基团的两亲性海藻酸钠衍生物，其中维生素B12基团和胆固醇基团均通过酯键与海藻酸钠发生偶联，其化合结构式如式（I）所示：