[发明专利]选择患者的方法

说明书

本发明涉及用于选择适于用靶向c‑Met的疗法来治疗的癌症患者的方法。所述方法使用包含适于在体内正电子发射断层扫描(PET)成像的¹⁸F‑放射性标记的c‑Met结合肽的成像剂。还公开了治疗方法、监测靶向c‑Met的疗法的方法以及所述成像剂和肽在本发明方法中的用途。

本申请是申请日为2012年12月19日，中国国家申请号为201280063034.4，发明名称为“选择患者的方法”的发明申请的分案申请。

发明领域

本发明涉及用于选择适于用靶向c-Met的疗法来治疗的癌症患者的方法。所述方法使用包含适于在体内正电子发射断层扫描(PET)成像的¹⁸F-放射性标记的c-Met结合肽的成像剂。还公开了治疗方法、监测c-Met疗法的方法以及所述成像剂和肽在本发明方法中的用途。

发明背景

肝细胞生长因子(HGF)，亦称为分散因子(scatter factor, SF)，是与多种生理过程(例如伤口愈合和血管发生)有关的生长因子。HGF与其受体(c-Met)相互作用的高亲和力相互作用牵涉肿瘤生长、侵袭和转移。

Knudsen等人已经综述了HGF和c-Met在前列腺癌中的作用，以及对成像和疗法可能的暗示[Adv.Cancer Res., 91, 31-67 (2004)]。WO 03/057155、EP 2127683 A1和WO2011/110642中描述了用于诊断和疗法的标记的抗-met抗体。

已表明c-Met在许多人上皮来源的癌症中涉及肿瘤生长、侵袭和转移。大多数癌表达c-Met，且已在下列癌症中检测到c-Met的表达相对于正常组织升高：肺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、头颈部癌、胃癌、肝细胞癌、卵巢癌、肾癌、胶质瘤、黑素瘤和众多肉瘤。在结肠直肠癌(CRC)中，已在发育异常的隐窝病灶(疾病的最早期瘤前病变)中检测到c-Met的过度表达。在头颈部鳞状细胞癌中，据报道大约80%的原发肿瘤表达或过度表达c-Met。在前列腺癌的骨转移中，据报道c-Met在80%以上的骨转移中过度表达。

正常情况下，c-Met在上皮细胞中表达，以旁分泌的方式被间充质衍生的HGF激活。正常细胞中c-Met的激活为瞬时事件，并且受到紧密调控。然而，在肿瘤细胞中，c-Met可具有组成型活性。在癌症中，异常的c-Met刺激可通过如下实现：c-Met扩增/过度表达、激活的c-Met突变(例如结构变更)以及通过产生自分泌信号转导环路获得自主生长控制。此外，c-Met受体的缺陷性下调也将促成细胞膜中异常的c-Met表达。尽管c-Met的过度表达为HGF依赖性的(自分泌/旁分泌)，但突变导致的结构变更为HGF非依赖性的(例如胞外结构域丢失)。