[发明专利]一种卡格列净4-位异构体杂质及其制备方法

说明书

本发明公开了一种卡格列净4‑位异构体杂质及其制备方法，其结构式如式I所示，其制备方法以2‑(4‑溴‑2‑甲基苄基)‑5‑(4‑氟苯基)噻吩为起始原料，与式II化合物2,3,4,6‑四‑O‑三甲基硅基‑D‑葡萄糖酸内酯进行缩合反应、脱保护反应、再进行乙酰基保护反应、还原反应、最后在碱的作用下脱保护得到式I所示的卡格列净4‑位异构体杂质；本发明合成路线具有反应条件温和，工艺简单，反应时间短，副产物少，收率良好，能得到高纯度产物等优点。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及(1R)-1,5-脱氢-1-[4-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-3-甲基苯基]-D-葡萄糖醇(卡格列净4-位异构体杂质)及其制备方法。

发明背景

卡格列净(Canagliflozin)，化学名为(1R)-1,5-脱氢-1-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇，其结构式如下：

卡格列净是强生制药公司开发的口服糖尿病药物，用于治疗成年患者的II型糖尿病，是首个SGLT2抑制剂，能够使使肾小管中的葡萄糖不能顺利重吸收进入血液而随尿液排出，从而降低血糖浓度。

原研公司专利WO2005012326A1报道了一种卡格列净的合成路线，目前该方法为卡格列净合成的主要方法，具体如下：

在合成卡格列净的过程中，本发明人发现卡格列净4-位异构体杂质为主要工艺杂质结构式如下所示：

该4-位异构体杂质在后续处理过程不易除去，且该杂质的含量对卡格列净的质量控制具有重要的影响。目前没有文献报道该杂质的结构以及制备方法，

本发明提供了一种定向合成卡格列净4-位异构体杂质的方法，快速、便捷、高效得到杂质对照品，对卡格列净原料药的质量控制有重要意义。

发明内容

本发明的一方面提供了一种卡格列净4-位异构体杂质，其结构如式1所示：

另一方面提供了一种操作简便，成本低廉的合成(1R)-1,5-脱氢-1-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇的方法。

该方法包括以下步骤：

a)以2-(4-溴-2-甲基苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩为起始原料，在丁基锂的作用下，与式II化合物2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯在有机溶剂中进行缩合反应，再在得到的反应混合物中加入酸进行脱保护反应得到式III化合物；

b)然后在碱的作用下，与乙酸酐进行乙酰基保护反应得到式IV化合物；

c)然后在路易斯酸的存在下，与还原剂在有机溶剂中进行还原反应得到式V化合物；

d)最后在碱的作用下将式V化合物在有机溶剂中脱保护得到式I所示的卡格列净4-位异构体杂质。

其中，步骤a)中的有机溶剂为甲苯、四氢呋喃、乙醚中的一种或其混合溶剂；所述的酸为甲磺酸、对甲苯磺酸或三氟乙酸。