[发明专利]一种应用加料监测系统制备氟维斯群中间体的方法

说明书

一种应用于氟维司群的实时反馈的加料监测系统，包括反应装置、颜色检测模块、加料模板和主控制器，反应装置与检测模块和加料模块相连，检测模块和加料模块与主控制器相连接，主控制器通过指令控制检测模块和加料模块的运行；主控制器通过接收到的颜色数字信息控制蠕动泵的加料速度。本发明还提供应用加料监测系统制备氟维斯群中间体的方法。本发明涉及的氟维司群中间体的制备方法，实现对反应液的颜色进行在线监测比对；相比人工操作，可以更为准确的识别反应液颜色，准确控制料液的加入速度；实现氟维司群中间体制备反应收率和纯度的稳定性；避免现有技术中设备操作误差大，人工操作时间长，操作人员容易疲倦的问题，具有较大的应用前景。

技术领域

本发明涉及医药领域，尤其涉及一种应用加料监测系统制备氟维斯群中间体的方法。

背景技术

氟维司群(Fulvestrant)是由阿斯利康公司研制开发的一种甾体类抗雌激素类药物，化学名称为：7α- [9 - (4,4,5,5,5-五氟戊基亚磺酰基)壬烷基 ] 雌甾- 1,3,5-(10)三烯-3,17β-二醇，英文名称为：7α-[9-[(4,4,5,5,5,-Pentafluoropentyl)sulfinyl]nonyl] estra-1,3,5(10)-triene-3,17β-diol，化学结构如下：

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氟维司群使用的剂型为注射剂，2002年美国FDA批准上市，商品名为Faslodex，主要用于治疗经过抗雌激素治疗疾病仍趋恶化的绝经后妇女所患的雌激素受体阳性的转移性乳腺癌，目前平均每年的销售额为6.5亿美元。实验研究表明，氟维司群无他莫昔芬的雌激素样作用或抗刺激素作用以及对子宫内膜的部分激动活性，因此不良反应少于同类药品他莫昔芬。

目前，氟维司群的主要合成路线是在专利CN01820270公开中的路线，具体路线如图1所示，在该条路线中，路线第一步为加成反应，为非常关键的一步，该步为氯化亚铜催化的1，6-加成反应，格氏试剂和二烯酮进行加成，生成加成物EAS，存在一个氧化加成-还原消除的循环过程，具体过程如图2所示，在以上循环反应中，酮加成物I的产生为可逆反应，反应速度快，而酮加成物II的产生速度慢，为循环反应的限制步骤。若二烯酮加入过多过快，会造成酮加成物I在溶液中饱和，循环外的多余的二烯酮会与循环外的格氏试剂反应，产生1，2-加成副产物，造成中间体EAS纯度低收率低；若二烯酮加过慢，生成的少量的加成物会可逆分解为二烯酮，反应终止。因此在控制好加料顺序和反应温度的前提下，加料速度对中间体EAS的收率纯度有重要影响。

目前实验室和工业上该步通常的操作为将格氏试剂和氯化亚铜搅拌冷却至-30℃左右，手动加入二烯酮溶液，酮加成物I为橘红色有色化合物，通过反应液的颜色判断调整加入速度，通常加入时间较长，操作人员容易疲倦，靠人眼判断颜色存在较大误差，不同反应批次之间重复效果差。

基于上述现有技术的缺陷，本领域技术人员致力于开发一种可以实时反馈的自动加料系统，使用便捷，提高氟维斯群中间体EAS的反应收率和重复性效果。

发明内容

有鉴于现有技术的上述缺陷，本发明所要解决的技术问题是：1、提供一种能够客观识别颜色的加料系统；2、能对反应液的颜色进行在线监测比对；3、通过比对结果实时控制加料速度；4、改善现有技术中设备操作误差大，操作人员容易疲倦的问题。

为实现上述目的，本发明提供一种应用于氟维司群的实时反馈的加料监测系统，包括反应装置、颜色检测模块、加料模板和主控制器，所述反应装置与检测模块和加料模块相连，所述检测模块和加料模块与主控制器相连，所述主控制器通过指令控制检测模块和加料模块的运行；

所述反应装置包括反应器、搅拌器、温度检测器、惰性气体通入和流出管路，所述反应器除惰性气体流动装置外，均为密闭装置；