[发明专利]一种氧氟沙星和左氧氟沙星的合成方法

说明书

本发明涉及一种制备氧氟沙星和左氧氟沙星的新方法，所述方法包括以氧氟沙星羧酸（酯）或左氧氟沙星羧酸（酯）为起始原料，与硼酸酯反应生成中间体1A或中间体1，中间体1A或中间体1与N‑甲基哌嗪反应生成中间体2A或中间体2，中间体2A或中间体2在酸性条件下水解得到（左）氧氟沙星盐，然后在相应的碱性条件下游离、萃取得到（左）氧氟沙星或其水合物。该工艺起始物料及所用试剂易得，操作简单，反应条件温和，收率高，成本低，且生成的的产品纯度高达99.9%、外观好，适宜工业化生产。

技术领域

本发明属于化学领域，具体是一种左氧氟沙星和氧氟沙星的合成方法。

背景技术

左氧氟沙星和氧氟沙星是喹诺酮类药物，以高效、低毒和广谱的抗菌特性，在临床抗感染治疗方面取得了巨大成功，其结构式如下：

目前文献报道左氧氟沙星合成工艺主要有以下三种方法：（1）酶拆分（K, Sakano,Agina Biol. Chem. : 1987, 51, 1265）和高压液相拆分（EP206283）；（2）以四氟苯甲酸为起始物料制备左氧氟沙星（US4777253）；（3）以三氟硝基苯为原料制左氧氟沙星（EP36841和EP273399）。目前工业合成方法多采用方法2，国内也有较多专利报道，比如CN200410155139、CN200910102239、CN201010040065和CN201410407437等。因左氧氟沙星是氧氟沙星的一个异构体，因此二者采用的合成工艺相似。

在国内报道的工业化合成方法中，均是采用（左）氧氟沙星羧酸或（左）氧氟沙星羧酸酯与N-甲基哌嗪进行缩合，得到（左）氧氟沙星。该工艺大多使用DMF、DMSO，或N-甲基哌嗪为溶剂进行高温反应，生成有关物质杂质较多，特别是反应选择性差，容易导致9位氟原子取代，生成9-位N-甲基哌嗪取代的杂质，该杂质特别不易清除；高温反应还造成产品外观差（需要多次活性炭脱色）；另外该反应大量使用三乙胺或吡啶，生产环境不友好，对人体危害较大。因此，改善缩合反应条件，提高反应选择性，降低有关物质含量，改善产品外观，优化生产环境，具有十分重要的意义。

为了提高（左）氧氟沙星羧酸酯10位氟原子的反应活性，增强反应选择性，提高产品质量，参考盐酸莫西沙星合成工艺（US8198451），我们设计了（左）氧氟沙星的全新合成路线，氧氟沙星的合成反应式：

左氧氟沙星的合成反应式：

通过引入硼酸酯，由于硼原子的缺电子共轭效应，显著提高了10位氟原子的反应活性，因此降低了反应温度，提高了反应选择性，避免了9位氟原子被取代杂质和其他杂质的产生，且提高了产品外观，明显提高了产品质量。

发明内容

本发明针对现有技术存在缺陷，提供一种全新的（左）氧氟沙星的合成工艺，该工艺起始物料简单易得，反应条件温和，操作简便，收率较高，产品质量好，环境友好。

本发明可以通过以下技术方案实现：

在惰性气体保护下硼酸与3-10当量酸酐于70-120℃反应1-5小时，生成硼酸酯，其中硼酸与酸酐的摩尔比优选1： 4-6，反应温度优选75-115℃，反应时间优选1-3小时；酸酐优选乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐或戊酸酐，更优选乙酸酐或丙酸酐。