[发明专利]一种氧氟沙星和左氧氟沙星的合成方法

权利要求书

1.其特征在于，通过以下步骤实现：

（1）在惰性气体保护下将原料氧氟沙星羧酸（酯）或左氧氟沙星羧酸（酯）与硼酸酯反应，生成(3-甲基-9,10-二氟-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4-苯并噁嗪-6-羧酸-O⁶,O⁷-)二(R酰基-O-)硼酸酯（中间体1A）或(S)-(3-甲基-9,10-二氟-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4-苯并噁嗪-6-羧酸-O⁶,O^7-)二(R酰基-O-)硼酸酯（中间体1）；

（2）在惰性气体保护下将生成的中间体1A或中间体1与N-甲基哌嗪在有机溶剂中碱催化下反应生成 (3-甲基-9-氟-2,3-二氢-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de]-1,4-苯并噁嗪-6-羧酸-O⁶,O⁷-)二(酰基-O-)硼酸酯（中间体2A）或(S)-(3-甲基-9-氟-2,3-二氢-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de]-1,4-苯并噁嗪-6-羧酸-O⁶,O⁷-)二(酰基-O-)硼酸酯（中间体2），减压蒸馏，加入有机溶剂；

（3）在惰性气体保护下将上步得到的中间体2A或中间体2的有机溶液在一定温度下加入酸，搅拌一定时间，过滤，得到（左）氧氟沙星盐；

（4）在惰性气体保护下将步骤（3）中得到的（左）氧氟沙星盐溶于有机溶剂，向其中加入一定量的碱性水溶液，调pH，反应一段时间，分层，取有机层，减压蒸除溶剂，加入一定量醇类化合物，重结晶，过滤，干燥，得到（左）氧氟沙星或（左）氧氟沙星水合物。

2.根据权利要求 1 所述的左氧氟沙星或氧氟沙星的合成方法，其特征在于，原料氧氟沙星羧酸（酯）或左氧氟沙星羧酸（酯）结构式如下：

M为氢、甲基、乙基或异丙基。

3.根据权利要求 1 所述的左氧氟沙星或氧氟沙星的合成方法，其特征在于，硼酸与3-10当量酸酐于70-120℃反应1-5小时，生成硼酸酯，其中硼酸与酸酐的摩尔比优选1: 4-6，反应温度优选75-115℃，反应时间优选1-3小时；酸酐优选乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐或戊酸酐，更优选乙酸酐或丙酸酐；

其合成路线如下：

其中R为C1-4烷基取代基。

4.根据权利要求 1 所述的左氧氟沙星或氧氟沙星的合成方法，其特征在于，将得到的硼酸酯与氧氟沙星羧酸（酯）或左氧氟沙星羧酸（酯）反应，反应温度优选90-120℃，硼酸酯与氧氟沙星羧酸（酯）或左氧氟沙星羧酸（酯）摩尔比优选0.8-2：1，更优选1-1.8：1。

5.根据权利要求 1 所述的左氧氟沙星或氧氟沙星的合成方法，其特征在于，硼酸酯与氧氟沙星羧酸（酯）或左氧氟沙星羧酸（酯）反应完毕，将反应液倒入0-10℃的醇和水的混合溶剂，混合溶剂中含醇量为0-100%，更优选0-60%；醇优选短链脂肪醇（比如甲醇、乙醇或异丙醇等）、短链不饱和脂肪醇（比如丙烯醇）或芳香醇（比如苯甲醇等），更优选短链脂肪醇；生成的中间体1A或中间体1结构式如下：

其中R为C1-4烷基取代基。

6.根据权利要求 1 所述的左氧氟沙星或氧氟沙星的合成方法，其特征在于，中间体1A或中间体1与N-甲基哌嗪于碱催化下在有机溶剂中反应，碱优选三乙胺、N,N-二异丙基乙胺和吡啶，中间体1A或中间体1与N-甲基哌嗪摩尔比优选1:1-6，更优选1:1-3；中间体1A或中间体1与碱的摩尔比优选1:1-3，更优选1:1-2；有机溶剂优选乙腈、四氢呋喃、二氧六环或二氯甲烷，更优选乙腈；反应温度优选40-90℃，更优选50-80℃；反应时间优选0.5-3小时，生成中间体2A或中间体2结构如下：

其中R为C1-4烷基取代基。