[发明专利]二苯基吡嗪类化合物或其药学上可接受的盐、异构体及其制备方法和用途

说明书

本发明提供了具有式结构的二苯基吡嗪类化合物或其药学上可接受的盐、异构体，具有体外抗血小板聚集活性，能够显著降低造模动物的平均肺动脉高压，具有更优的IP受体的激动活性。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及具有前列腺素I₂(PGI₂)受体激动活性的二苯基吡嗪类化合物或其盐、异构体、其制备方法及其在制备治疗肺动脉高压、血小板聚集或动脉硬化闭塞症药物中的用途。

背景技术

前列腺素I₂(PGI₂)是脂类中类花生酸家族中的一个成员，是血栓素的对抗剂，它的合成减少可促进血栓形成。激动PGI₂受体(IP受体)不仅会抑制血小板介导的凝集过程还有强烈的血管舒张作用。IP受体激动剂可以治疗的疾病主要有肺动脉高压(PAH)，与各种病相关的PAH、动脉硬化闭塞症、冠状动脉病、心肌梗塞、短暂性缺血发作、绞痛、中风、缺血再灌注损伤、再狭窄、心房纤维性颤动、间歇性跛行、雷诺现象、静脉曲张、血栓症、糖尿病、糖尿病性肾病、高血压、高血脂、脑梗塞、类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)等。

目前PGI₂类的上市药物或多或少都有半衰期短、化学稳定性差、副作用大等问题，针对内源性PGI₂类化合物的问题，目前有很多企业已经开始探索半衰期长、化学稳定性好、选择性更高、副作用小的非内源性PGI₂类结构的IP受体激动剂，结构式如下。其中，NipponShinyaku和Actelion共同开发的已上市药物Selexipag是一种口服有效的、选择性高的前列环素的IP受体激动剂，其活性代谢物为MRE-269；处于临床二期的化合物FK-788(由Astellas公司开发)和Ralinepag(由Arena公司开发)；处于临床一期的化合物QCC-374(由Novartis公司开发)和Ono-1301(由Ono公司开发)。

上述结构中，有两个化合物属于二苯基吡嗪类IP受体激动剂，一个为Selexipag，另一个为QCC-374。专利CN1516690A公开了化合物Selexipag及其代谢活性化合物MRE-269，还提供人血小板聚集抑制试验证明了该类化合物的体外活性；专利CN103097385A公开了化合物QCC-374，通过采用Perkin Elmer Alpha Screen实验测定在稳定表达IP受体的CHO细胞(CHO-IP)中的cAMP蓄积评价了该化合物对IP受体的活性。

本发明人通过长期大量的筛选发现，二苯基吡嗪类化合物羧酸长链的改变对活性影响非常大，无论是缩短该链长还是延长该链长都会降低抗血小板聚集活性。并且在研究中意外发现，通过两个乙二醇类结构来构建的该长链化合物与MRE-269化合物相比，不仅可以显著提高氨基吡嗪化合物体外抗血小板聚集活性，还改善了体内抗血小板聚集的活性、降低了平均肺动脉压，同时还提高了其盐溶液的稳定性并降低了药物毒性。专利WO2018019296公开了此乙二醇链类氨基吡嗪类IP受体激动剂。

本发明在此羧酸活性化合物基础上，进行了大量修饰筛选，并进行了IP受体功能性亲和力的测试。本发明通过亲和力筛选，发现了对发现了对IP受体功能性亲和力更强的化合物，IP受体功能性亲和力更能反应治疗肺动脉高压的效能。IP受体功能性亲和力更强，药物产生的药效强度也越强。

发明内容

本发明提供了如下通式I所示结构的二苯基吡嗪类化合物或其药学上可接受的盐、异构体：

其中，R为氨基，其中氨基上的氢原子可以任选被进一步取代。

进一步地，R优选为(C₁-C₆烷基)氨基、二(C₁-C₆烷基)氨基或环(C₁-C₆烷基)氨基。