[发明专利]PAMAM-多肽复合物、其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种PAMAM‑多肽复合物，及其制备方法和应用。本发明的PAMAM‑多肽复合物具有提高多肽在盐溶液中溶解性的能力，同时所得到的PAMAM‑多肽复合物具有抑制肿瘤转移和治疗白血病的作用，并且其抑制肿瘤转移和治疗白血病的效果大大好于多肽本身。该PAMAM‑多肽复合物可以为抑制肿瘤转移和治疗白血病提供可行的方法和技术。

技术领域

本发明属于材料科学领域，具体涉及一种PAMAM-多肽复合物，及其制备方法和应用。

背景技术

聚酰胺-胺型树枝状大分子(PAMAM)，是最早合成的树枝形聚合物之一。其呈单分散性，内部具有空腔，表面具有高密度的胺基。PAMAM是以乙二胺为核，通过分散合成法制备得到的。PAMAM树枝状高分子高密度的末端官能团能与许多有机、无机和生物物质等发生化学反应。通过共价修饰引进阴离子、阳离子及疏水基团，从而提高生物相容性、生物利用度和靶向性。此外，由于大的空腔结构使得PAMAM载体对许多难溶性药物具有增溶和包合作用，这些特点使之有希望成为新一代药物载体。相比于其他的药物载体，PAMAM具有很多明显的结构优势。首先，它的表面具有高密度的伯胺基团，可以容易的通过共价反应的方式对其进行改性或修饰，也可以将一些药物分子共价结合到PAMAM表面以达到提高药物溶解性与可控释放的目的；其次，高代的树枝状大分子在空间呈球状分布，尺寸精确可控，内部存在着较大的孔腔，这些孔腔里可以通过物理的方法包埋药物分子，从而增加了药物的溶解性，提高了药物在血液中的循环时间，降低了药物对正常组织的毒副作用。

肿瘤是严重危害人们身体健康的一类疾病，恶性肿瘤具有转移(metastasis)和复发的特征。肿瘤转移是预后不良的征兆，也是导致肿瘤病人死亡的主要原因。其中趋化因子在许多肿瘤的转移过程中起到了关键的作用。趋化因子(chemokines)作为一类单链小分子蛋白质，通过与G蛋白偶联受体的相互作用，引起靶细胞支架重排，牢固地黏附于内皮细胞并且定向迁移。近年来，国内外研究均指出，基质细胞衍生因子(stromal cell-derivedfactor-1，SDF-1)，也就是趋化因子CXCL12，及其特异性趋化因子受体CXCR4在多种肿瘤的器官特异性转移中发挥着重要的作用。很多实体肿瘤细胞和白血病细胞表面高表达。高表达CXCR4的实体瘤细胞和白血病细胞在CXCL12的趋化下，逆浓度梯度转移至作为趋化因子产生源的某些器官，例如肺、骨髓等，形成器官特异性转移。因此，使用CXCR4拮抗剂靶向抑制CXCL12/CXCL4相互作用可以阻断肿瘤细胞和白血病细胞与基质细胞黏附，增加肿瘤细胞和白血病细胞对化疗药物的敏感性，防止肿瘤细胞和白血病细胞的转移和复发。

近年来，多肽作为新的药物分子，具有很多优点，首先多肽易于合成，大大降低得药物成本；其次多肽在人体内易于代谢并且不会带来毒副作用和严重的免疫反应；最重要的是多肽具有良好的特异性。因此对于抑制肿瘤转移和治疗白血病，发展特异性靶向CXCR4受体的多肽拮抗剂具有非常重要的意义。然而，与传统的小分子有机药物相比，多肽具有溶解性差和稳定性差的缺点。

发明内容

因此，本发明的目的在于克服现有技术中的缺陷，提供一种PAMAM-多肽复合物，以及其制备方法和应用。

在阐述本发明内容之前，定义本文中所使用的术语如下：

术语“PAMAM”是指：聚酰胺-胺型树枝状大分子。

术语“5代PAMAM”是指：以乙二胺为核心，通过分散合成法得到的具有128个表面胺基的树状大分子。

术语“PAMAM_Ac80”是指：80个表面胺基被乙酰化的5代PAMAM。

术语“PBS”是指：磷酸缓冲盐溶液。

为实现上述目的，本发明的第一方面提供了一种PAMAM-多肽复合物，所述复合物中，PAMAM与多肽的结合方式为物理结合，所述多肽为E4或E5，其中，E4的氨基酸序列为SEQID NO:1，E5的氨基酸序列为SEQ ID NO:2；