[发明专利]功能化穿膜肽修饰的药物递送系统

说明书

本发明属药物制剂领域，涉及功能化穿膜肽修饰的药物递送系统，该药物递送系统，将功能化穿膜肽修饰在脂质体、脂质圆盘、纳米粒、固态脂质纳米粒、纳米结构的脂质载体、纳米复合物、胶束等纳米药物递送载体表面，利用穿膜肽的穿膜功能帮助纳米药物递送载体穿透体内的吸收屏障，并渗入到肿瘤组织深部，进而将药物递送至肿瘤细胞内部；同时，所述穿膜肽还能够阻断NF‑κB通路，并具有细胞核定位功能，能够将其携载的化疗药物递送至细胞核内，发挥协同抗肿瘤作用；本发明所述功能化穿膜肽修饰的靶向药物递送系统具有良好的生物安全性，作为化疗药物的递送载体，可以增加药物在肿瘤部位的蓄积，显著改善化疗药物的抗肿瘤治疗效果。

技术领域

本发明属药物制剂领域，涉及功能化穿膜肽修饰的药物递送系统；该药物递送系统为，将功能化穿膜肽修饰在脂质体、脂质圆盘、纳米粒、固态脂质纳米粒、纳米结构的脂质载体、纳米复合物、胶束等纳米药物递送载体表面，利用穿膜肽的穿膜功能帮助纳米药物递送载体穿透体内的吸收屏障，并渗入到肿瘤组织深部，进而将药物递送至肿瘤细胞内部；同时，所述功能化穿膜肽还能阻断NF-κB通路，并具有细胞核定位功能，能将其携载的化疗药物递送至细胞核内，发挥协同抗肿瘤作用；所述功能化穿膜肽修饰的靶向药物递送系统具有良好的生物安全性，作为化疗药物的递送载体，可增加药物在肿瘤部位的蓄积，显著改善化疗药物的抗肿瘤治疗效果。

背景技术

恶性肿瘤是引起死亡的主要原因之一，严重影响人类生命健康。在多数肿瘤中存在NF-κB常态过表达现象，NF-κB在肿瘤发生发展过程中激活的关联基因涉及细胞凋亡、炎症反应、细胞增殖、血管形成、肿瘤转移等。所述纳米药物递送载体如：脂质体、脂质圆盘、纳米粒、固态脂质纳米粒、纳米结构的脂质载体、纳米复合物、胶束等，为肿瘤治疗提供有效策略，具有提高生物利用度、延长药物在体内的循环时间、降低毒副作用等优势，但缺点是组织穿透能力差、药物无法在病灶部位有效富集。

当前研究的热点为在纳米药物递送载体表面修饰功能性靶头，其中有一些研究是关于细胞穿膜肽(cell-penetrating peptiides，CPPs)的研究；所述CPPs是一类序列中富含碱性氨基酸的短肽，能够携带分子量较大的外源性分子进入细胞；该优势使得CPPs修饰成为具有前景的药物递送手段；但传统的CPPs存在以下缺陷：(1)因带有大量的正电荷，易被血浆中的蛋白清除，导致药物的体内循环时间缩短；(2)缺乏组织选择性，使药物难以富集在肿瘤部位，治疗效果并不理想；因此，所述CPPs在临床上的应用非常受限。目前文献中报道用于修饰递药系统的CPPs主要有：天然来源的CPPs，如TAT、Penetratin等；人工合成的CPPs，如寡聚精氨酸等。有研究将TAT连接AAN(丙氨酸-丙氨酸-天冬酰胺)修饰在阿霉素脂质体表面(AAN-TAT-Lipo)用于治疗乳腺癌，AAN-TAT-Lipo能够显著增强对肿瘤的杀伤作用，同时减少阿霉素的毒副作用(Nat Commun，2014，5：4280)；另外一类穿膜肽是以一类序列中富含疏水氨基酸的短肽，比如SN50。SN50是一个NF-κB蛋白抑制剂，其结构中包含两部分序列，即穿膜序列与入核序列，其中穿膜序列是源白天然信号肽(signal peptide)的疏水氨基酸段(h-region)，而入核序列由NF-κB蛋白的p50亚基衍化而来，使得SN50可进入细胞并且竞争抑制NF-κB蛋白进入细胞核内发挥作用(J Biol Chem，1995，270：14255-14258)。

本发明采用更加优化的功能化多肽CB5005修饰纳米药物递送载体；所述CB5005的氨基酸序列为KLKLALALALAVQRKRQKLMP，可分为两部分：穿膜序列(KLKLALALALA)与入核序列(VQRKRQKLMP)(中国专利CN101090730B，United States Patent 7，408，022)。已有研究证实CB5005能够穿透细胞膜和肿瘤球，并分布于肿瘤组织中(Acta Biomater，2016，42：90-101)。CB5005的穿膜序列仅含两个碱性氨基酸，因此在血浆中的稳定性较高，有利于延长药物在体内的循环时间，同时其亲水性也得到了显著提高；其入核序列可阻断NF-κB通路，并能将药物带入到细胞核内发挥作用。