[发明专利]一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂的合成方法

说明书

本发明公开了一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂的合成方法，该化合物的结构式为本发明以肉桂基叠氮、5‑溴代‑2‑糠醇和甲醇为起始原料，通过一个路易斯酸引发的[3+2]‑环加成/呋喃开环/酯化串联反应生成(Z)‑构型的1,2,3‑三唑与烯酯共轭的骨架结构，然后在紫外光照条件下可以将(Z)‑构型的1,2,3‑三唑转化为(E)‑构型的1,2,3‑三唑，接着用盐酸羟胺对(E)‑构型的1,2,3‑三唑进行取代胺化即可得到目标化合物。本发明合成路线短，产率高，用时短，原料易得，成本低廉。

技术领域

本发明涉及一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂NSC746457(histone deacetylases，HDACi)的合成方法。

背景技术

随着药物发现、细胞信号分子探针的发展，如何快速并高效地合成杂环化合物已经成为当前该领域中的热点问题。组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase)是一类蛋白酶，它对染色体的结构修饰和基因的相关表达发挥着重要的作用。当前在肿瘤学的相关研究已经表明，组蛋白的乙酰化修饰对肿瘤的发生发展起重要作用。正常细胞体若出现核内组蛋白乙酰化与去乙酰化失去失衡，即会导致正常的细胞周期与细胞代谢行为的改变进而诱发形成肿瘤。组蛋白去乙酰化酶抑制剂通过增加细胞内组蛋白的乙酰化程度，提高p21等基因的表达水平等途径，抑制肿瘤细胞的增殖，诱导细胞分化和(或)凋亡。组蛋白去乙酰化酶抑制剂是一种新型有效的抗肿瘤治疗药物，具有极大的临床及社会应用价值，已成为肿瘤靶向治疗的研究新热点，其对肿瘤细胞迁移、侵袭、转移的抑制作用和抗肿瘤血管生成作用也被证实。

组蛋白去乙酰化酶抑制剂NSC746457的结构式如下所示：

其合成方法的关键是对1,2,3-三氮唑的合成。在之前的相关报道中1,2,3-三氮唑的合成主要是通过1,3-偶极子叠氮-炔环加成反应(AAC)，但反应前体的多步合成限制了它的进一步应用。对于该抑制剂，已报道的合成方法需要以丙炔酸作为原料，通过对其氢碘化构筑反式碘代双键；Sonogashira偶联构筑共轭的炔；click反应构筑三唑。显而易见，多步合成非常繁琐。没有以廉价易得的化合物为起始原料，通过简单并直接的办法去合成该抑制剂。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服现有合成组蛋白去乙酰化酶抑制剂NSC746457的起始原料复杂、合成路线长、反应产率低、反应条件苛刻等缺点，提供一种简单高效的合成组蛋白去乙酰化酶抑制剂NSC746457的方法。

解决上述技术问题所采用的技术方案由下述步骤组成：

1、合成(Z)-构型的烯酯三唑

以二氯甲烷为溶剂，将5-溴代-2-糠醇、肉桂基叠氮、甲醇在路易斯酸和叔胺的作用下，-20℃～室温反应，反应结束后经减压浓缩、分离纯化，得到式I所示的(Z)-构型的烯酯三唑化合物。

2、合成(E)-构型的烯酯三唑化合物

将式I所示的(Z)-构型的烯酯三唑化合物溶于氯仿，在紫外光照下使(Z)-构型的烯酯三唑化合物发生光异构化反应，得到式II所示的(E)-构型的烯酯三唑化合物。

3、将式II所示的(E)-构型的烯酯三唑化合物溶于甲醇与四氢呋喃体积比为1:1的混合溶剂中，加入盐酸羟胺和氢氧化钠水溶液，将反应物倒入冰水混合物中，再加入酸析出白色固体，过滤、洗涤，得到组蛋白去乙酰化酶抑制剂。

上述步骤1中，所述的路易斯酸为SnCl₄，所述的叔胺为吡啶、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。