[发明专利]一种舒巴坦酸的制备方法

说明书

本发明公开了一种舒巴坦酸的制备方法，属于医药中间体制备领域，以舒巴坦钠为原料，向浓缩液中加入助溶析剂的同时通入二氧化碳析晶后得到舒巴坦酸；本发明能够使不符合质量标准的舒巴坦钠得到充分回收利用，制备得到的舒巴坦酸具有含量高、杂质少、色级低、流动性好、稳定性好的优点，制备方法简单、节能环保，适合大规模工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种化合物的制备方法，尤其是一种β-内酰胺类抗生素中间体的制备方法，属于医药中间体制备领域。

背景技术

舒巴坦酸为白色结晶性固体，化学名为(2S,5R)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3,2,0]庚烷-2-羧酸-4,4-二氧化物。舒巴坦酸用于合成舒巴坦钠，是一种广谱的β-内酰胺酶抑制剂，对青霉素酶和头孢菌素酶有强的不可逆的抑制作用，常和其它β-内酰胺类抗生素联合使用，具有明显的协同作用，极大地提高了抗菌活性，也扩大了抗菌谱。对葡萄球菌、卡他球菌、奈瑟淋球菌、大肠杆菌、克雷白杆菌、嗜血杆菌及拟杆菌等的抗菌活性显著增强，适用于呼吸系统等感染。

舒巴坦酸的传统生产工艺是以6-氨基青霉烷酸为起始原料，经与亚硝酸钠在酸性条件下进行重氮化反应，然后与溴素进行双溴化反应，再经过高锰酸钾氧化，最后用金属粉末锌粉、镁粉或催化氢化还原制得舒巴坦酸。如专利文献CN101967155A和专利文献CN102952147A公开的舒巴坦酸的制备方法均为以6-氨基青霉烷酸为原料的合成反应，合成反应路线复杂，在工业化生产过程中存在操作繁琐、原料粉尘污染严重、产品颜色较深、副产物多、得率低等问题，产品质量很难得到保障。

发明内容

本发明需要解决的技术问题是提供一种舒巴坦酸的制备方法，能够使不符合质量标准的舒巴坦钠得到充分回收利用，制备得到的舒巴坦酸具有含量高、杂质少、色级低、流动性好、稳定性好的优点，制备方法简单、节能环保，适合大规模工业化生产。

为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：

一种舒巴坦酸的制备方法，以舒巴坦钠为原料，向浓缩液中加入助溶析剂的同时通入二氧化碳析晶后得到舒巴坦酸。

本发明的上述技术方案的进一步改进在于：舒巴坦钠质量指标满足总杂>1.0％、最大单杂>0.5％或色级>3号中任意一项或几项的组合；浓缩液为舒巴坦钠经溶解、分离、脱色、浓缩后得到的。

本发明的上述技术方案的进一步改进在于包括如下步骤：

A.舒巴坦钠加水溶解，再加有机溶剂，调pH，搅拌后静置，分离得到一次水相和一次溶剂相；

B.向一次水相中加有机溶剂，搅拌后静置，分离得到二次水相和二次溶剂相；

C.将一次溶剂相和二次溶剂相合并，加入吸附剂，搅拌后过滤收集滤液，滤饼用有机溶剂进行洗涤，收集洗涤液；

D.合并滤液和洗涤液，浓缩后得到浓缩液，向浓缩液中加入助溶析剂，同时通入二氧化碳，降温养晶；

E.晶体经过滤、洗涤、干燥后得到舒巴坦酸。

本发明的上述技术方案的进一步改进在于：步骤A中舒巴坦钠与水的质量比为1:2～10；调pH至0.5～2.5，调pH所用酸为盐酸、硫酸或磷酸。

本发明技术方案的进一步改进在于：有机溶剂为乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸丁酯中的任意一种或几种的混合，步骤A中有机溶剂的加入量为舒巴坦钠质量的2～12倍，步骤B中有机溶剂的加入量为舒巴坦钠质量的3～5倍。

本发明技术方案的进一步改进在于：步骤C中吸附剂为活性炭或白土，吸附剂的加入量为舒巴坦钠质量的1～10％，搅拌时间为0.5～1h。