[发明专利]一种盐酸胺碘酮中间体2-丁基苯并呋喃的制备方法

说明书

本发明涉及一种盐酸胺碘酮中间体2‑丁基苯并呋喃的制备方法，所述方法，包括如下步骤：步骤A，以2‑(2‑醛基苯氧基)己酸甲酯为反应底物，在碳酸钾和碘化钾的作用下，在有机溶剂中反应至原料消失；步骤B，向步骤A所得反应液中加入水，有机溶剂，充分搅拌萃取，分出有机相，干燥后减压浓缩得黄色透明液体2‑丁基苯并呋喃。用该方法制备的2‑丁基苯并呋喃纯度高，操作简单，避免了繁琐的柱层析的使用，适合大规模的工业化生产。

技术领域：

本发明涉及一种药物化合物中间体的制备方法，特别涉及盐酸胺碘酮中间体2-丁基苯并呋喃的制备方法。

背景技术：

盐酸胺碘酮，结构式如下：

盐酸胺碘酮又名乙胺碘呋酮，为临床上常用的抗心律失常药，治疗指数高，该药物的临床研究开展广泛，比如：维持窦性心律，防治心肌梗死后心律失常，以及延长充血性心力衰竭患者的生存率等。尤其近年来随着大规模临床试验的开展，其在防治恶性室性心律失常及心房颤动，改善临床预后方面的有益作用越来越引起人们的高度重视。

对盐酸胺碘酮的制备的公开报道较多，专利CN201710595820.3对其合成路线进行了详细的综述，其中大部分路线均涉及到一个重要的中间体，2-丁基苯并呋喃。

在专利CN201710595820.3中，关于2-丁基苯并呋喃的制备过程，需要对2-(2-醛基苯氧基)己酸甲酯采用原甲酸三甲酯等试剂进行保护，反应步骤多，工艺较繁琐，收率偏低，且按照其方法制备所得产品需要进行蒸馏或者柱层析才等得到纯度较高的2-丁基苯并呋喃中间体。

中国专利CN1858042A中提到了一种2-丁基苯并呋喃的制备方法，按照其实施例1对其进行实验发现，收率约20％，且后处理较为繁琐，纯化过程需要进行蒸馏。

因此，开发一种反应步骤少，收率高，三废较少的绿色环保型的新制备方法具有重要的现实意义。

发明内容：

本发明目的在于提供一种制备方法简单，收率高，纯度高，适合于工业化生产的盐酸胺碘酮中间体的制备方法，所述方法，其反应式为：

其中M代表碱金属或碱土金属阳离子。

其中，所述的M为锂离子、钠离子、钾离子、钙离子、镁离子、铝离子、锌离子、铁离子中的一种。

优选的，所述的M为锂离子、钠离子、钾离子中的一种。

优选的，本发明所述方法，包括如下步骤：

步骤A，以2-(2-醛基苯氧基)己酸甲酯为反应底物，在碳酸钾和碘化钾的作用下，在有机溶剂中反应至原料消失；

步骤B，向步骤A所得反应液中加入水，有机溶剂，充分搅拌萃取，分出有机相，干燥后减压浓缩得黄色透明液体2-丁基苯并呋喃。

其中，步骤A所述的2-(2-醛基苯氧基)己酸甲酯与碳酸盐催化剂的摩尔比为1:0.5～2。

步骤A所述的有机溶剂选自C1-C4的醇，C3-C4的酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃。

步骤A所述的反应温度为100-150℃。

其中，步骤B所述的有机溶剂选自：C3-C8的酯，甲苯，正己烷，甲基叔丁基醚，异丙醚。优选的，步骤B所述的有机溶剂选自：乙酸乙酯，正己烷，甲基叔丁基醚，异丙醚。

本发明更优选的，步骤如下：

步骤A，