[发明专利]一种制备3-（3-氯丙基）-4-氧代吡咯烷-1-羧酸乙酯的方法

说明书

为解决现有技术中传统的3‑(3‑氯丙基)‑4‑氧代吡咯烷‑1‑羧酸乙酯合成方法存在流程复杂、环境危害大、安全性低且收率低的技术问题，本发明提供一种制备3‑(3‑氯丙基)‑4‑氧代吡咯烷‑1‑羧酸乙酯的新方法。本工艺采用甘氨酸乙酯与丙烯酸乙酯为起始原料，减少了苄胺作为原料，后续过程还脱苄的步骤，大大简化了制备3‑(3‑氯丙基)‑4‑氧代吡咯烷‑1‑羧酸乙酯过程，现行工艺需要6步反应，本工艺只需要5步反应，简化操作，缩短了生产周期，适合用于规模化工业大生产。本工艺未用苄胺为起始原料，直接从源头阻止了苄基氯这一致癌高危害性物质产生，有效避免对生态环境及人身体健康的危害，反应过程安全，更加符合国家环保要求，且总体收率大幅提高，收率≥50％。

技术领域

本发明公开了一种制备3-(3-氯丙基)-4-氧代吡咯烷-1-羧酸乙酯的方法。

背景技术

盐酸莫西沙星属于第四代喹诺酮类药物，对革兰阴性菌、阳性菌均有强大的抗菌能力，对支原体、衣原体、军团菌有效，对厌氧菌感染有效，尤其对某些临床常见的耐药菌有效。自从上市以来，以其抗菌谱广，抗菌力强，以内分布广，体内药物浓度高，半衰期长，疗效好，副作用小，与其他抗菌药物无交叉耐药性，几乎无光敏反应等优点而得到临床广泛应用。

3-(3-氯丙基)-4-氧代吡咯烷-1-羧酸乙酯可作为合成盐酸莫西沙星的中间体，现有技术中3-(3-氯丙基)-4-氧代吡咯烷-1-羧酸乙酯合成是以苄胺和丙烯酸乙酯为起始原料，经过加成，两步取代、缩合、水解、脱苄基，反应制成莫西沙星中间体。该过程产生会产生大量的苄基氯，该化合物属于致癌物，具有肝肾毒性，对生态环境及身体健康有着很大的危害性，并且该现有技术由于工艺路线较长，操作步骤多，所以生产周期大大延长，收率一般仅为37-40％，生产效率大大降低。

发明内容

为解决现有技术中传统的3-(3-氯丙基)-4-氧代吡咯烷-1-羧酸乙酯合成方法存在流程复杂、环境危害大、安全性低且收率低的技术问题，本发明提供一种制备3-(3-氯丙基)-4-氧代吡咯烷-1-羧酸乙酯的新方法。

本发明合成路线如下：

本发明具体技术方案如下：

一种3-(3-氯丙基)-4-氧代吡咯烷-1-羧酸乙酯的方法，所述方法包括以下步骤：

S1：室温条件下，向反应器中加入甘氨酸乙酯，乙醇，滴加丙烯酸乙酯，滴加时间控制在5-6小时，滴完后20±5℃保温反应2-3小时，取样GC(气相色谱法残留溶剂检查)甘氨酸乙酯残留≤0.5％，视为反应结束，将体系转移到蒸馏反应釜中，在45～50℃进行蒸馏，釜内残留油状物为产品，所述油状物中包括产品3-(2-乙氧基-2-氧代乙基氨基)丙酸乙酯；

S2：室温条件下，向反应器中加入S1所得油状物，加入碘化钾，碳酸钠，氯甲酸乙酯，温度为50±5℃，保温5-6小时，抽滤，滤饼用甲苯冲淋，收集滤液，有机层加入硫酸钠干燥，过滤，滤饼用少量甲苯冲淋，过滤结束后，收集甲苯滤液，所述甲苯滤液中包括3-((2-乙氧基-2-氧代乙基)(乙氧基羟基)氨基)丙酸乙酯；

S3：室温条件下，向反应器中加入S2所得甲苯滤液，加入甲醇钠，70±5℃升温回流3-4小时，降温到室温，加入醋酸，水，搅拌半小时，静置分层，水层用甲苯提取，合并有机层，加入硫酸钠干燥，过滤，收集滤液，所述滤液中包括4-氧代吡咯烷-1,3-二羧酸二乙酯；

S4：室温条件下，向反应器中加入S3所得滤液，加入溴氯丙烷，碳酸钾，四丁基溴化铵，在50-60℃保温3小时，降温至30-40℃，加入水，搅拌，静止1小时分层，收集甲苯层，所述甲苯层中包括3-丁基-4-氧代吡咯烷-1,3-二羧酸二乙酯；