[发明专利]一种伏格列波糖颗粒的制备方法

说明书

本发明提供了一种伏格列波糖颗粒的制备方法，该颗粒通过一步造粒工艺制备而得，脆碎度低、圆整度好，其中的伏格列波糖能快速溶出，且含量均匀性较好，适宜进一步制成胶囊剂、片剂(包括分散片和口崩片)、颗粒剂。其制备思路是将伏格列波糖加入到含水溶性粘合剂的极性溶剂中，并以顶喷造粒方式喷入到含有稀释剂和崩解剂的一步造粒机中。该制备方法操作简单，降低了人工劳动强度，适合规模化生产。

技术领域

本发明涉及一种伏格列波糖颗粒的制备方法，属于医药生物领域。

背景技术

糖尿病是一种内分泌代谢紊乱疾病，是由胰岛素分泌及利用障碍引起的以高血糖为特征的慢性疾病。根据国际糖尿病联盟(IDF)统计，截止2015年，全球范围内糖尿病患者有4.15亿(患病率达8.8％)，糖尿病前期患者有3.18亿(患病率达6.7％)。如果不加干预，到2040年糖尿病患者将达6.42亿，糖尿病前期人群将达4.81亿。其中，在4.15亿糖尿病患者中有46.5％的人群未被诊断。每年有510万人死于糖尿病相关疾病，占总死亡人数的8.39％。根据世界卫生组织(WHO)预测，2016年全球用于糖尿病的医疗开支将会达到530亿美元，仅次于肿瘤位列第二。因此，糖尿病药物的研发不仅具有极高的商业价值，更对人类健康有着十分巨大的意义。

糖尿病人数的不断增加主要来源于II型糖尿病患者，其发病往往伴随着一系列来源于不良生活习惯的危险因素如吸烟、肥胖、不良饮食、缺乏锻炼等。α-糖苷酶抑制剂类药物(如已上市的代表药物有阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇等)对小肠内的α-糖苷酶具有抑制作用，可延缓并很大程度上降低碳水化合物在小肠内的消化从而缓解患者的餐后葡萄糖压力。小肠中的不同α-糖苷酶具有其底物特异性。如寡糖可被α-淀粉酶水解，麦芽糖可被麦芽糖酶或蔗糖酶水解，蔗糖可被蔗糖酶水解，麦芽糖可进一步水解产生葡萄糖，蔗糖可水解产生葡萄糖或果糖。由于其并非完全阻断碳水化合物的消化，因此可满足患者每日正常的能量需求。不同的α-糖苷酶具有不同的底物特异性，理想的降糖药物是同时高效阻断淀粉、麦芽糖和蔗糖水解成葡萄糖的过程，才能够产生较好的降低餐后血糖的目的。

伏格列波糖为由日本武田药品工业株式会社开发研制的新一代α-葡萄糖苷酶抑制剂(Curr Med Chem,2006,13(1),109-116)，是从放线菌培养液中发现的氨基糖类似物。伏格列波糖片或分散片商品名为或1994年首次在日本上市，1998年在韩国上市，1999年在中国上市，现已在多个国家上市销售。

口服伏格列波糖后能竞争拮抗性的抑制肠道内双糖类水解，从而延缓了糖类的消化和吸收，以改善餐后高血糖，同时还能有效地降低II型糖尿病患者的空腹血糖和糖化血红蛋白水平(上海医药,2013(1):18-21)。它不刺激胰岛素分泌，这点不同于磺脲类，与目前临床广泛使用的双胍类不同的是：伏格列波糖延缓而不是抑制糖类的消化吸收，因此，它具有独特的降血糖作用。

作为降糖药的伏格列波糖有着严格的使用方法，必须在饭前口服使用才能有效地控制饭后血糖水平。本发明是将伏格列波糖制备成具有快速崩解、快速溶出特点的颗粒，该颗粒可用于进一步制成胶囊剂、片剂、颗粒剂，其主要目的是使伏格列波糖在体内快速释放，缩短口服后到发挥药效这一段体内吸收时间，快速发挥药效，从而有效地控制餐后血糖。若要想达到上述目的，首先，所制备的颗粒体外必须具备崩解快、溶出度高的特点；其次，含量均匀度必须要符合质量要求，由于伏格列波糖剂量较小(仅0.2或0.3mg)，若含量均匀度不能得到保障，则很难有效控制餐后血糖。

首先，伏格列波糖为白色结晶性粉末，虽然本身水溶性很好(水中溶解度达26.73mg/mL)，照本领域技术人员公知的常识，水溶性药物其溶出度应该很容易解决，但对于伏格列波糖而言，似乎与上述理论相左，事实证明，对于伏格列波糖普通片剂，30min的体外溶出度仅有83％左右(文献CN200710129313.7)，可能是由于原料晶形为矩阵排列的针状结构(文献CN201010100033.5)。