[发明专利]一种瑞卡帕布S-樟脑磺酸盐

说明书

本发明提供了一种瑞卡帕布S‑樟脑磺酸盐(化合物名：8‑氟‑2‑{4‑【(甲基氨基)甲基】苯基}‑1,3,4,5‑四氢‑6H‑氮杂并【5,4,3‑cd】吲哚‑6‑酮S‑樟脑磺酸盐；英文名称：Rucaparib Camsylate)的新晶型。本发明提供的新晶型瑞卡帕布S‑樟脑磺酸盐(化合物名：8‑氟‑2‑{4‑【(甲基氨基)甲基】苯基}‑1,3,4,5‑四氢‑6H‑氮杂并【5,4,3‑cd】吲哚‑6‑酮S‑樟脑磺酸盐具有稳定性好，溶解度、溶出性能优良，具备成药性能。所述的新晶型生产工艺具有条件温和，操作简单，重现性好等特点，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种药物、其制备方法及用途，所述的药物是瑞卡帕布S-樟脑磺酸盐(Rucaparib Camsylate)，确切讲本发明涉及一种8-氟-2-{4-【(甲基氨基)甲基】苯基}-1,3,4,5-四氢-6H-氮杂并【5,4,3-cd】吲哚-6-酮的S-樟脑磺酸盐(其英文名称：RucaparibCamsylate)的新晶型以及其制备方法和用途。

背景技术

化合物8-氟-2-{4-【(甲基氨基)甲基】苯基}-1,3,4,5-四氢-6H-氮杂并【5,4,3-cd】吲哚-6-酮S-樟脑磺酸盐(瑞卡帕布S-樟脑磺酸盐)(Rucaparib Camsylate,CAS:283173-50-2)是聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的小分子抑制剂。2011年辉瑞停止对瑞卡帕布的新药开发，并授权给克洛维斯肿瘤药公司(Clovis Oncology)对该化合物的新药和市场进行开发；2012年，该化合物作为孤儿药在美国和欧洲被用于卵巢癌的研究，2015年，该药物作为单一疗法的三线临床用药，被用于BRCA突变卵巢癌的临床治疗研究，取得了良好效果，并因此获得了美国FDA的突破性疗法资质；2016年12月FDA批准Rucaparib Camsylate上市。

多聚ADP转移酶(PARP)是DNA切除修复通道中的关键因子，而瑞卡帕布S-樟脑磺酸盐(Rucaparib Camsylate)则能够抑制PRAP酶活性，使DNA断裂的单链无法修复、基因组不稳定性增加，进而可导致细胞的凋亡，尤其对存在同源重组修复缺陷的肿瘤细胞具有较强的杀灭作用，瑞卡帕布S-樟脑磺酸盐(Rucaparib Camsylate)的这种作用模式使之对多种类型的肿瘤具有治疗潜力；另外，由于瑞卡帕布S-樟脑磺酸盐(Rucaparib Camsylate)对损伤的DNA修复通道的特异性抑制，该药物也会避免化疗后的肿瘤耐药，增强DNA损伤，加强以往化疗药物的抗肿瘤疗效。瑞卡帕布S-樟脑磺酸盐(Rucaparib Camsylate)等PARP抑制剂能够特异性的抑制伴随着DNA损伤或同源重组修复缺陷的肿瘤细胞系的生长，增加对肿瘤细胞的毒性和抗肿瘤活性，而对DNA修复功能正常的组织细胞并无杀伤作用，特异性高、副作用小，是抗肿瘤靶向治疗的典型药物。

辉瑞公司在WO2011/098971中公布了8-氟-2-{4-【(甲基氨基)甲基】苯基}-1,3,4,5-四氢-6H-氮杂并【5,4,3-cd】吲哚-6-酮的S-樟脑磺酸盐和多晶型物，其中公布了樟脑磺酸盐的A,B,C三种晶型，并对其晶型了表征。

药物的多晶型对制剂的质量、生产工艺、体内药物的溶出、生物有效性等方面都有显著的影响，并因此影响药物的稳定性、生物利用度及疗效。

发明内容

本发明提供了一种8-氟-2-{4-【(甲基氨基)甲基】苯基}-1,3,4,5-四氢-6H-氮杂并【5,4,3-cd】吲哚-6-酮的S-樟脑磺酸盐(简称：瑞卡帕布S-樟脑磺酸盐)(RucaparibCamsylate)的新晶型，它以基本上纯净的结晶形态存在，这里所述的基本上纯净是指一种晶型基本上不含另外一种或多种晶型。

本发明所述的新晶型的瑞卡帕布S-樟脑磺酸盐，其在Cu-Ka射线的X-射线粉末衍射图2theta值为5.91°，11.97°，18.11°，19.34°，22.26°，25.53°处有特征峰。