[发明专利]一种阿那曲唑杂质的制备方法

说明书

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种阿那曲唑杂质的制备方法。本发明以5‑甲基‑1,3‑苯二乙腈为原料，通过甲基化反应、取代反应、N‑卤代丁二酰亚胺自由基反应、亲核取代反应得到阿那曲唑杂质：2,3‑二(3‑(1‑氰基‑1‑甲基乙基)‑5‑(1H‑1,2,4‑三氮唑‑1‑甲基)苯基)‑2‑甲基丙腈，本发明首次公布了该杂质的制备方法，具有合成路线短、操作简便，所得产品纯度高，便于对照品研究等特点。该制备方法对于阿那曲唑的杂质研究意义相当重大，它可以用于阿那曲唑生产中杂质的定性和定量分析，从而提高阿那曲唑的质量标准，从而为安全用药提供重要的指导意义。

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种阿那曲唑杂质的制备方法。

背景技术

阿那曲唑，结构式如下：

阿那曲唑为一种有效的选择性非甾体芳香酶抑制剂，它主要用于绝经后妇女晚期乳腺癌的一线治疗，也用于经他莫昔芬和其它抗雌激素疗法仍不能控制的绝经后妇女晚期乳腺癌，它是通过显著降低血清中雌二醇的浓度，雌激素水平的降低可以使肿瘤体积缩小或延缓肿瘤生长来起作用的。

欧洲药典报道了阿那曲唑的一种杂质，2,3-二(3-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-(1H-1,2,4-三氮唑-1-甲基)苯基)-2-甲基丙腈，结构式如式I:

对于阿那曲唑的杂质研究意义相当重大，它可以用于阿那曲唑生产中杂质的定性和定量分析，从而提高阿那曲唑的质量标准，从而为安全用药提供重要的指导意义。

目前，没有相关报道公布2，3-二(3-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-(1H-1,2,4-三氮唑-1-甲基)苯基)-2-甲基丙腈的制备方法，为了更好的控制阿那曲唑产品的质量，保证阿那曲唑的用药安全性，需要对阿那曲唑南的杂质做方法验证，因此，有必要对该杂质的合成工艺做深入的研究。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种阿那曲唑杂质的制备方法，本发明的制备方法具有合成路线短、操作简便，所得产品纯度高，便于对照品研究等特点，对于阿那曲唑的质量控制和杂质研究具有重大的意义。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

式I化合物的制备方法，包括以下步骤：

1)式II化合物与甲基取代试剂在溶剂和催化剂的存在下反应，得式III化合物；

2)式III化合物与式IV化合物在溶剂和催化剂的存在下发生取代反应，得式V化合物；

3)式V化合物与N-卤代丁二酰亚胺在溶剂和催化剂的存在下发生自由基取代反应，得式VI化合物；

4)式VI化合物与1,2,4-三氮唑钠在溶剂的存在下发生亲核取代反应得式I化合物。

本发明制备的式I化合物为2,3-二(3-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-(1H-1,2,4-三氮唑-1-甲基)苯基)-2-甲基丙腈欧洲药典报道了阿那曲唑的一种杂质，对于阿那曲唑的杂质研究意义相当重大，它可以用于阿那曲唑生产中杂质的定性和定量分析，从而提高阿那曲唑的质量标准，从而为安全用药提供重要的指导意义。目前没有相关报道公布该杂质的制备方法，本发明填补了空白。

上述反应路线中，式II化合物为5-甲基-1,3-苯二乙腈，式III化合物为2-[3-(1-氰基乙基)-5-甲基苯基]-2-甲基丙腈，式IV化合物为2-(3-溴甲基-5-甲基苯基)-2-甲基丙腈，式V化合物为2,3-双(3-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-甲基苯基)-2-甲基丙腈，式VI化合物为2,3-二(3-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-(溴甲基)苯基)-2-甲基丙腈。