[发明专利]一种盐酸右美托咪定冻干粉针注射剂及制备方法

说明书

本发明涉及一种盐酸右美托咪定冻干粉针注射剂及制备方法，属于西药制剂领域。本发明提供的盐酸右美托咪定冻干粉针注射剂，其含有1重量份的盐酸右美托咪定和2‑20重量份的中分子量右旋糖酐。方法为现将右旋糖酐加部分注射用水溶解，然后搅拌、过滤；再取盐酸右美托咪定，加入的枸橼酸‑枸橼酸钠缓冲液溶解后，加入脱炭后的溶液中，补加注射用水至全量；调节PH值至5.0‑6.0，微滤，冷冻干燥即得。本发明的盐酸右美托咪定冻干粉针注射剂复溶性好、稳定性好、安全性高。

技术领域：

本发明涉及一种盐酸右美托咪定冻干粉针注射剂及制备方法，属于西药制剂领域。

背景技术：

盐酸右美托咪定(DexmedetomidineHydrochloride)由OrionPharma(芬兰)公司和Abott(美国)公司合作研制开发的α2-肾上腺素受体激动剂，用于行全身麻醉的手术患者气管插管和机械通气时的镇静。盐酸右美托咪定化学名为(+)-4-(S)-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑盐酸盐。结构式如下：

本品在美国应用5年多的临床经验表明，盐酸右美托咪定可产生稳定的镇定和觉醒作用，对重症病人的生理及心理方面的需求有独特的协同作用，可明显减少诱导麻醉所需的麻醉剂用量；术前给予本品可减少术前和术后的阿片或非阿片类止痛剂的用量，这一特性对于麻醉和重症监护有重要的意义；其还可以促进儿茶酚胺血流动力学的稳定性，有效减轻气管插管、手术应激和麻醉及恢复早期血流动力学应答。

右美托咪定是一种相对选择性2-肾上腺素受体激动剂，具有镇静作用。动物缓慢静脉输注右美托咪定10～300g/kg时可见对2-肾上腺素受体的选择性作用，但在较高剂量下(1000g/kg)缓慢静脉输注或快速静脉注射给药时对1和2-受体均有作用。

右美托咪定的稳态分布容积(Vss)大约为118升。在正常健康男性和女性志愿者的血浆中对右美托咪定的蛋白结合进行了评价。在不同的浓度试验中其平均蛋白结合率为94％；男性和女性的蛋白结合率相似。与健康受试者相比，肝损伤受试者右美托咪定与血浆蛋白结合的

功能明显下降。体外研究观察了芬太尼、酮咯酸、茶碱、地高辛和利多卡因取代右美托咪定结合蛋白的可能，结果未观察到右美托咪定血浆蛋白结合率的改变。体外又研究了苯妥英钠、华法林、布洛芬、普萘洛尔、茶碱和地高辛的蛋白结合被右美托咪定取代的可能，结果表明没有药物的蛋白结合似乎被右美托咪定明显取代。右美托咪定几乎完全被生物转化，极少以原形从尿和粪便中排出。生物转化包括直接葡萄苷酸化和细胞色素P450介导的代谢。

右美托咪定的主要代谢途径是：直接N-葡萄苷酸化成非活性代谢产物；脂肪羟基化作用(主要由CYP2A6介导)产生3-羟基右美托咪定、3-羟基右美托咪定葡糖苷酸和3-羧基右美托咪定；右美托咪定N-甲基化产生3-羟基N-甲基右美托咪定、3-羧基N-甲基右美托咪定和N-甲基O-葡糖苷酸右美托咪定。右美托咪定的终末清除半衰期(t1/2)大约为2小时，清除率大约为39L/h。质量平衡研究证实静脉输注放射性标记的右美托咪定9天后平均95％的放射活性物质从尿中回收，4％在粪便中。尿中可以检测到右美托咪定原形。输注本品后24小时内大约85％的放射活性物质从尿中排出。尿中排出的放射活性物质分段分离证实为N-葡萄苷酸化产物占34％。另外，脂肪羟基化作用产物3-羟基右美托咪定、3-羟基右美托咪定葡糖苷酸和3-羧酸右美托咪定大约占14％。右美托咪定N-甲基化产生的3-羟基N-甲基右美托咪定、3-羧基N-甲基右美托咪定和N-甲基O-葡糖苷酸右美托咪定大约占18％。N-甲基代谢产物本身是次要循环成分，在尿中未检测到。大约28％的尿代谢物未被识别。