[发明专利]一种噻苯唑的合成新方法

说明书

本发明涉及通用名为噻苯唑的药物合成新路线，以噻唑‑4‑甲醛为原料，与盐酸羟胺缩合得到噻唑‑4‑甲醛肟，用NCS氯代后与苯胺反应的到N‑苯基噻唑‑4‑甲胺肟，然后与对三氟甲基苯甲酰氯反应得到胺肟酯，最后采用可见光催化的自由基反应关环得到噻苯唑。本发明首次将可见光催化的自由基反应运到噻苯唑的合成中，避免了传统合成方法中高温、强酸的反应条件，反应更加绿色、温和。本方法具备广谱性，还可用于咪唑类化合物Ia‑Ial的合成。

技术领域

本发明涉及通用名为噻苯唑的药物合成新路线，以及该路线在咪唑杂环合成中的应用，属于有机化学技术领域。

背景技术

噻苯唑，化学名为2-(4-噻唑基)-1H-苯并咪唑，又被称为噻菌灵、涕必灵，起初该类化合物被发现具有很好的驱虫效果，作为广谱的驱虫药使用。后来，该类化合物因为能防治多种植物的真菌病害而被当做广谱的杀菌剂使用。近十几年，噻苯唑因具有水果蔬菜保鲜、食品防腐和生活用品防霉等作用，成为一种优异的防霉保鲜剂。

到目前为止，已有许多文献专利报道噻苯唑的合成方法。其传统方法包括三种：1)邻苯二胺和噻唑-4-羧酸及其衍生物在酸的作用下高温缩合；2)邻苯二胺和噻唑-4-甲腈在三氟甲烷磺酸酐的催化下缩合；3)邻苯二胺和噻唑-4-甲醛在氧化剂的作用下氧化缩合。早在1961年，Brown等(Brown，H.D.et al.J.Am.Chem.Soc.，1961，83，1764-1765)就报道了如反应式一所示的合成路线，即噻唑-4-甲酰胺、邻苯二胺和多聚磷酸在250℃的高温下反应3小时缩合得到噻苯唑。

1965年，Grenda等(Grenda，V.J.et al.J.Org.Chem.，1965，30，259-261)使用N-苯基噻唑-4-甲脒盐酸盐作为原料，在碱性条件下用次氯酸钠处理关苯并咪唑环就能以较高的收率得到噻苯唑，相比于Brown的方法要有明显的改进(如反应式二所示)。

1994年，杜邦公司申请发明专利(US5310923A、US5310924A)报道了由邻苯二胺和噻唑-4-甲腈和邻苯二胺反应制备噻苯唑的方法。专利中涉及了两种反应条件，一种是使用水，正丁醇加维生素C体系，用三氟甲烷磺酸酐催化；第二种则是使用水，甲醇加维生素C和EDTA体系，用盐酸维持体系酸度。两种条件都能以较高的收率实现噻苯唑的合成，但加热和酸的使用不可避免(如反应式三所示)。

2015年，孟祥豹等(Meng X.et al.Bioorg.Med.Chem.，2015，23，3774-3780)报道了由噻唑-4-甲醛和邻苯二胺在焦亚硫酸钠的作用下加热缩合氧化合成噻苯唑的方法。反应需要用到过量的氧化剂(如反应式四所示)。

2015年，毕海东等(CN104557902A)发明了一种制备噻苯唑的新方法。他们从基本化工原料丙酮出发，与氯气反应制备的到一氯丙酮，然后与硫脲关环得到2-氨基-4-甲基噻唑，通过重氮化反应去氨基，再氧化甲基得到噻唑-4-甲酸，然后与邻苯二胺和多聚磷酸在高温下缩合得到。该路线适合工业大规模生产，但产生大量废酸和高温能耗(如反应式五所示)。

尽管目前已经报道了多种合成噻苯唑的方法，但它们普遍存在需要酸性条件、加热高温或者过量氧化剂的特点，反应条件相对强烈，且产生了废酸污染，因此还需要发展新的合成方法还实现噻苯唑的绿色高效合成。

发明内容

本发明提供了一种噻苯唑(1)(Thiabendazole，化学名为2-(4-噻唑基)-1H-苯并咪唑)的合成新方法。

本发明的噻苯唑具体合成路线如反应式六所示：

本发明包含以下步骤：