[发明专利]四氢异喹啉类衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及四氢异喹啉类衍生物及其制备方法和用途，尤其涉及式I所示的四氢异喹啉酰胺化合物、该化合物的制备方法、以及该化合物在血栓栓塞性病症的治疗或预防中的用途。

技术领域

本发明涉及四氢异喹啉类衍生物、该化合物的制备方法、以及该化合物在血栓栓塞性病症的治疗或预防中的用途。

背景技术

中风、心肌梗死和深静脉血栓形成等血栓栓塞性疾病是致残、致死的重要原因。正常凝血是一个紧密调节的平衡过程，需要保持血液在正常生理条件下的流体的状态，同时具备迅速在损伤部位形成止血塞的机制，以防止血液流失危及生命。凝血过程可分成三个相互依存的途径：外在(extrinsic)、内在(intrinsic)、以及共同(common)途径。其中，凝血因子XIa位于内在凝血途径的源头附近，内在凝血途径的开始和凝血因子XIa的形成(通过凝血酶或XIIa的激活)对维持血凝块完整性非常重要。但凝血因子XIa对正常止血并不是必需的。有研究表明，增高凝血因子XI的水平与男性的静脉血栓形成和心肌梗死相关联，并增加了脑血管以及冠状动脉病的几率。因而推断抑制XIa可以有效地抑制血栓形成并且不会导致显著出血。

WO2013/055984等专利中公开了多种凝血因子XIa的抑制剂。然而，尽管存在已知的凝血因子XIa抑制剂，但是现有技术中的抑制剂在体内的代谢稳定性、安全等方面依然存在不足。此外，现有技术中的四氢异喹啉类凝血因子XIa抑制剂通常具有溶解性差的缺点，其不利于制剂的制备，并且影响药物的生物利用度和药代动力学性质。研究者发现可通过向分子内增加极性基团来增加该类抑制剂的溶解度，然而极性基团的引入又会造成该类化合物的活性、选择性和/或稳定性急剧下降，毒副作用变大。

因此，人们迫切希望开发出具有改善的溶解度并且具有强的选择性的XIa抑制效果，药物代谢稳定性等性质得到改善、毒副作用更小的新型凝血因子XIa抑制剂。

发明内容

本发明的目的在于提供一种化合物、其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其作为具有改善的溶解性、强效和安全的凝血因子XIa抑制剂，能够用于治疗或预防血栓栓塞性病症。

本发明提供了一种化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物具有式(I)的结构：

其中：

表示单键或双键；

R₁在每次出现时各自独立地选自H、氰基、卤素和5-6元杂芳基，且多个R₁彼此之间可以相同或不同；

X为CH₂或C＝O；

R₃在每次出现时各自独立地选自H和羟基，多个R₃彼此之间可以相同或不同，且至少有一个R₃不为H；

Y选自

W选自CR₄、CR_4aR_4b和C(＝O)；

Q选自N、C和CR₂；

R₂、R₄、R_4a和R_4b各自独立地选自H和C_1-6烷基；

n选自1-12(例如3-12)之间的任意整数，包括端值；优选为3、4、5、6、7和8；

m为1、2、3、4或5的整数，r为0、1或2。

本发明的另一方面提供了一种所述化合物的制备方法，其中包括以下方式：