[发明专利]天然免疫激动剂联合大脑内稳态调控蛋白治疗阿尔茨海默症

说明书

本发明属于医药技术领域，具体为使用天然免疫激动剂联合大脑内稳态调控蛋白在治疗阿尔茨海默症中的应用。该大脑内稳态平衡调控蛋白能穿越血脑屏障，进而有效地调控大脑金属离子内稳态平衡，有效抑制活性氧物种的稳态平衡和削减毒性老年斑。天然免疫激动剂能有效调节大脑免疫细胞功能，削减大脑慢性炎症等病理特征。使用大脑内稳态调控蛋白联合天然免疫激动剂能显著改善海马组织神经细胞形态和抑制神经细胞凋亡，清除毒性淀粉样蛋白沉积，改善模型鼠学习记忆能力，阻止老年痴呆症病情发展。因此，该大脑内稳态平衡调控蛋白与天然免疫激动剂联用在治疗阿尔茨海默症方面有广阔应用前景。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体为使用天然免疫调节剂联合大脑内稳态调控蛋白在治疗阿尔茨海默症中的应用。使用大脑内稳态调控蛋白联合天然免疫调节剂能显著改善海马组织神经细胞形态和抑制神经细胞凋亡，改善大脑学习记忆能力，抑制淀粉样蛋白沉积和大脑慢性炎症，阻止老年痴呆症病情发展。

背景技术

阿尔茨海默症(Alzheimer’s Disease,AD),俗称老年痴呆症，目前已成为世界最重大的疾病之一，美国FDA和中国CFDA批准的抗阿尔茨海默病药物很少，药物治标不治本，疗效不显著。全球抗阿尔茨海默病药物多数还处于临床阶段，主要作用于神经信号通路和Aβ淀粉样蛋白斑。但是，病人众多，药物需求很大。65岁及以上的AD患病率达到4.8％，年龄每增加5岁，患病率增长一倍， 85岁以上老人AD患病率达到28.9％。2000年，约400万美国人AD患病,护理费多达1000亿美元/年。美国、日本等8个主要国家阿尔茨海默症治疗的市场规模达到100亿美元以上，而且该药物市场逐年增加。

阿尔茨海默症是由德国学者Alosi Alzheimer于1907年首次报道。这是一种常发于老年人群中的中枢神经系统原发性退行性疾病，目前全世界有超过五千多万例AD患者，其临床表现为不同程度的记忆力丧失，语言困难，定向力障碍，认知能力降低，人格及行为和感情活动异常，进行性智力障碍，以至于生活不能自理，完全呆傻，最后全身衰竭，并发感染而亡。目前AD已经成为继心脏病、肿瘤和中风之后的第四位死亡原因。AD最典型的病理特征为：大脑皮层和海马组织内出现大量的老年斑(senile plaques,SP)、神经纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFTs)、神经元数量减少和颗粒空泡变性。AD的发病机理十分复杂，可能是多种因素相互作用的结果。迄今为止，其确切的发病机理还是一个未解之谜，但在近三十年的研究证据表明，淀粉样多肽 (amyloid-beta peptide,Aβ)、淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein, APP)、大脑内稳态调节蛋白及其相关的的金属离子内稳态平衡与AD的发生、发展有着密切的联系。

另外，大脑消耗人体20％的氧，而且抗氧化剂和相关酶的浓度相对较低又富含不饱和脂肪酸，易受氧化损伤。正常情况下，细胞可以通过调节内稳态平衡对抗氧化攻击，但随着年龄增长，细胞保持平衡的能力减低，导致自由基积累，线粒体功能失调，神经元损伤。氧化损伤诱发信号传导通路，操纵细胞对压力的反应，这个反应的表现就是ROS的增加。当ROS的数量超过了神经元细胞对抗的能力时就会发生氧化胁迫，进而导致线粒体机能障碍以及神经元细胞损伤。线粒体中缺乏组蛋白以及线粒体中DNA修复功能的减弱都是造成线粒体易产生氧化胁迫的原因。铁、铜离子被认为是AD中氧化胁迫发生的重要原因。在AD病中，氧化损伤的增加不是最终的结果，而是具有起始作用。AD的初期，神经细胞尽管氧化损伤增加，但实际上仍然是处于内稳态平衡的。随着AD病的发展及相应的ROS水平的增加，Aβ-金属化合物和过度磷酸化的tau蛋白将不能有效的被去除，导致淀粉样斑块和神经纤维缠结的不可控地增加，而这又会导致反应活性物质的进一步增多，这种恶化的反馈机制最终造成神经元功能丧失。