[发明专利]一种还原胺化合成(S)-卡巴拉汀的方法

说明书

本发明提供一种还原胺化合成(S)‑卡巴拉汀的方法，属于医药化工的手性药物合成技术领域。本发明合成方法中以3‑羟基苯乙酮为原料，通过简单的缩合反应高产率得到的3‑氮甲基乙基甲酸酯苯乙酮，以此为底物再与二苯甲胺在Ir络合物催化下进行不对称还原胺化反应得到高对映选择性、高产率的手性胺前体，再通过脱保护、甲基化反应高对映选择性、高产率得到(S)‑卡巴拉汀。这条路线合成步骤短，四步总收率可以达到80％，(S)‑卡巴拉汀的对映选择性过量值可以达到98％。具有良好的工业化应用前景和实际应用之价值。

技术领域

本发明属于医药化工的手性药物合成技术领域，涉及抗老年痴呆药物(S)-卡巴拉汀的制备方法，特别涉及一种还原胺化合成(S)-卡巴拉汀的方法。

背景技术

阿尔茨海默病(Alzheimer Disease，简称AD)，是一种中枢神经系统退行性疾病，在临床上主要以记忆障碍、失语、失认、执行功能等认知障碍为显著特点，同时伴有精神行为异常和明显的社会生活功能减退。神经病理学研究表明，这种疾病的显著特征表现为在大脑皮层及以下大片区域内的神经纤维缠结和胞外的神经炎斑，或呈老年性淀粉样蛋白沉积斑块。

卡巴拉汀(Rivastigmine)，化学名为(S)-N-乙基-3-[(1-二甲氨)乙酰]-N-甲基氨基甲酸苯基酯，是手性胺类药物，具有(R)-和(S)-两种对映异构体结构，其中S构型是其活性成分。它的化学结构如下：

卡巴拉汀是由瑞士Novartis公司研发的新型抗老年痴呆药物，可以用于治疗轻、中度阿尔茨海默病痴呆的症状，是目前在临床上应用非常广泛的阿尔茨海默症状改善类药物。它是通过特异性地抑制大脑乙酰胆碱和丁酰胆碱的降解，增加大脑皮质胆碱的水平，从而改善阿尔茨海默病患者的认知功能障碍。但是卡巴拉汀的合成成本较高导致市场价格昂贵，因此需要不断开发新的合成方法以降低其成本。

对于卡巴拉汀的合成，难点在于通过简便的方法获得高光学纯度的产品。目前文献报道的合成方法主要分为两类：

第一类：拆分法

通过直接拆分卡巴拉汀消旋体，得到S构型的卡巴拉汀(WO2005061446，GB2203040，US5602176)。拆分的方法是通过加入拆分试剂如D-(+)-对甲基二苯甲酰苯甲酸，(S)-(+)-樟脑-10-磺酸等，利用形成的非对映异构体盐的溶解度的不同进行产物分离纯化的方法。

通过先拆分消旋胺或者醇中间体，获得关键的手性胺或手性醇中间体，再通过进一步的官能团转化反应得到(S)构型的卡巴拉汀产物。主要方法有：消旋3-[1-(二甲氨基)乙基]苯酚拆分法(CN101580482，US20060122417，WO2008020452)，消旋N-甲基-N-乙基氨基甲酸-3-(1-甲氨基乙基)苯基酯拆分法(CN101016257)，消旋N-甲基间羟基苯基乙基胺或N-甲基间甲氧基苯基乙基胺拆分法(WO2007014973)，消旋间甲氧基苯基乙基醇拆分法(J.Org.Chem,2010,57(9),3105)等。

采用拆分的方法所使用的试剂相对比较便宜，但是只有一半的消旋体能被利用，另一半的消旋体会被废弃，这样收率会较低，因此增加了生产成本，同时不利于原子经济性的未来发展需要。

第二类：不对称化学合成法

通过铜催化的方法，采用Me₂Zn与亚胺的加成方法得到手性中间体的前体，再通过脱保护、甲基化、甲胺酰化等反应得到(S)构型的卡巴拉汀产物(J.Am.Chem.Soc.2003,125,14260)。

通过铜催化的方法，以3-乙炔基苯酚为原料，采用选择性还原胺化的方法得到(S)构型的卡巴拉汀产物(Nat.Chem.2015,7,38)。