[发明专利]一种还原胺化合成(S)-卡巴拉汀的方法

权利要求书

1.一种还原胺化合成(S)-卡巴拉汀的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

2.一种还原胺化合成(S)-卡巴拉汀的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

S1.将3-羟基苯乙酮、甲基乙基氨基甲酰氯依次加入有机溶剂I中，待反应液溶清后加入碱，升温反应，冷却降温纯化后得化合物3；

S2.将化合物3、二苯甲胺依次加入有机溶剂II中，待反应液溶清后加入酸和钛酸酯，然后加入催化剂和吸水剂，在氢气氛围下，升温反应，冷却降温纯化后得化合物5；

S3.将化合物5加入有机溶剂III中，向其中再加入金属脱苄催化剂，反应液混合，在氢气氛围下，升温反应，冷却降温，纯化后得化合物6；

S4.将化合物6加入有机溶剂IV中，再依次加入取代硼氢化钠、甲醛水溶液和脱水剂，加毕后室温反应，纯化后得目标产物(S)-卡巴拉汀。

3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述步骤S1中，

有机溶剂I为乙酸乙酯、乙酸甲酯、二氯甲烷、甲苯、丙酮、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺中的任一种；

碱为无水碳酸钾、无水碳酸钠、无水碳酸氢钠、三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺中的任一种；

优选的，纯化步骤包括将反应液过滤，有机溶剂I洗涤滤饼，滤液减压浓缩得化合物3。

4.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述步骤S1中，

反应温度控制在25℃～100℃；反应时间控制在1～10小时；

3-羟基苯乙酮、甲基乙基氨基甲酰氯和碱的投料比例(摩尔比)为1.0：1.0-2.0：1.0-3.0；

以3-羟基苯乙酮计，反应液浓度控制在0.01～1.0mol/L。

5.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述步骤S2中，

有机溶剂II为乙酸乙酯、乙酸甲酯、二氯甲烷、甲苯、丙酮、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺中的任一种；

酸为甲酸、乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、对甲苯磺酸、对硝基苯甲酸中的任一种；钛酸酯为钛酸四乙酯、钛酸四异丙酯、钛酸四异丁酯中的任一种；反应中的酸和钛酸酯作为添加剂和催化剂共同起到控制反应中过渡态的构型的作用；

催化剂为Ir络合物，其结构式如下：

吸水剂为分子筛、无水硫酸钠、无水硫酸镁、变色硅胶中的任一种；

优选的，所述纯化步骤包括：先通过加入饱和碱水溶液中和反应体系中的酸并除去钛酸酯，再用硅藻土过滤去溶液中的微溶物，干燥剂干燥溶液，滤液浓缩后利用快速柱层析的方法即得化合物5；

进一步优选的，饱和碱水溶液中的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的任一种；

干燥剂为无水氯化钙、无水硫酸钠、无水硫酸镁中的任一种；

反应中压力控制为1-100个大气压；反应温度控制在25℃～100℃；反应时间控制在1～20小时。

6.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述步骤S2中，

化合物3、二苯甲胺的投料比例(摩尔比)为1.0：1.0-2.0；

化合物3与酸的投料比例(摩尔比)为1.0：0.1-1.0；

化合物3与钛酸酯的投料比例(摩尔比)为1.0：0.1-1.0；

化合物3与催化剂的投料比例(摩尔比)为1.0：0.1-1.0；

以化合物3计，反应液浓度控制在0.01～1.0mol/L。