[发明专利]4-苯基环庚胺的制备工艺

说明书

本发明首次提供了一种4‑苯基环庚胺3的制备工艺，包括以下步骤：1)4‑苯基环己酮在强碱存在下在适当溶剂中及适当温度下与盐酸羟胺在适当温度下缩合得到4‑苯基环己酮肟1，2)化合物1在多聚磷酸中在适当温度下发生重排反应得到4‑苯基己内酰胺2，3)化合物2与氢化铝锂在适当溶剂中适当温度下发生还原反应得到化合物3。本发明的制备工艺具有以下优点：制备工艺采用的起始原料以及反应试剂均为常规试剂，价廉易得；各步骤反应收率高，后处理也操作简单，目标产物总体收率高，制备成本低，符合工业化生产要求。

技术领域

本发明属于有机化工领域，具体涉及医药及化工中间体4-苯基环庚胺的制备工艺。

背景技术

环庚胺及其取代衍生物是一类重要的医药及化工中间体，具有多种生物活性或化学功能。1997年上市的因卡膦酸二钠是一种环庚胺衍生的二膦酸盐类药物，用于恶性肿瘤并发高钙血症，治疗效果显著。此类生物胺还广泛存在于发酵食品、发酵饮料及酒水中。

近年来研究包含了4-苯基环庚胺片段的多个分子结构显示了抗肿瘤、HIV病毒以及细菌感染等多样化的生物活性。Shen H-C报道了由4-苯基环庚胺合成得的苯并咪唑吡咯烷酮酰胺，其对脯氨酰羧肽酶PrCP的抑制活性IC50高达25nmol；Thaler F报道了一类新型芳氧基丙烯基苯基-芳氧基丙烯基吡啶基异羟肟酸盐；该类衍生物也具有改善的药代动力学性能，对组蛋白去乙酰化酶HDAC显示出较好的抑制活性，体外试验显示出对于人慢性粒细胞白血病细胞K562、人肺泡上皮细胞肺癌A549细胞和人结肠癌HCT116细胞也有很好的抑制活性。

Mizuno H等人报道了一条简便的环庚胺及其取代衍生物的合成方法：环己酮与羟胺缩合制备酮肟a，酮肟在酸性条件下发生贝克曼重排反应制备己内酰胺b，最后通过LiAlH4还原酰胺得到环庚胺c，见以下的合成路线。

4-苯基环庚胺这一医药中间体在Acros等几家化学试剂公司的报价较为昂贵，检索文献后发现，至今还没有文献报道过该中间体的制备方法。因此，本发明旨在开发出一种简单便捷、适合工业化生产的4-苯基环庚胺3的制备工艺。

发明内容

本发明提供了一种4-苯基环庚胺3的制备工艺，以4-苯基环己酮为起始原料，依次通过与羟胺缩合得到酮肟，贝克曼重排得到己内酰胺，还原酰胺键得到4-苯基环庚胺3。

本发明提供的4-苯基环庚胺3的制备工艺，包括以下步骤：1)4-苯基环己酮在强碱存在下在适当溶剂中及适当温度下与盐酸羟胺在适当温度下缩合得到4-苯基环己酮肟(化合物1)，2)化合物1在多聚磷酸(Polyphosphoric acid,缩写为PPA)中在适当温度下发生重排反应得到4-苯基己内酰胺(化合物2)，3)化合物2与氢化铝锂在适当溶剂中适当温度下发生还原反应得到化合物3，见以下反应路线：

一种优选的实施方式，上述4-苯基环庚胺3的制备工艺，其中，步骤1)中所述强碱选自氢氧化钠氢氧化钾；所述适当溶剂选自乙醇、丙醇或乙二醇；所述适当温度为回流温度。

一种优选的实施方式，上述4-苯基环庚胺3的制备工艺，其中，步骤2)中所述适当温度为100℃-180℃；优选为120℃-180℃。

一种优选的实施方式，上述4-苯基环庚胺3的制备工艺，其中，步骤3)中所述适当溶剂选自乙醚、丙基醚，四氢呋喃；优选四氢呋喃；所述适当温度为回流温度。

本发明优点在于：首次报道了4-苯基环庚胺3的制备工艺，以4-苯基环己酮为原料，经过与盐酸羟胺缩合得到的4-苯基环己酮肟1；再在多聚磷酸作为酸催化剂以及反应溶剂的条件下发生贝克曼重排反应得到4-苯基己内酰胺2；最后用铝锂氢LiAlH4还原酰胺键的4-苯基环庚胺3。本发明制备工艺起始原料以及反应试剂均为常规合成试剂，价廉易得；各步骤反应收率高，后处理也操作简单，目标产物总体收率高，制备成本低，符合工业化生产要求。