[发明专利]一种酸敏感两亲性嵌段聚合物及合成方法和应用

说明书

本发明公开了一种酸敏感两亲性嵌段聚合物及合成方法和应用，其所述聚合物具有式(I)结构，合成方法包括：1)谷氨酸和氯乙醇反应合成氯乙基谷氨酸酯(CLG)，CLG与三光气反应，得到环内酸酐CLG‑NCA；2)mPEG‑NH₂开环CLG‑NCA得到聚谷氨酸酯衍生物PEG‑block‑PGACl；3)PEG‑block‑PGACl与叠氮化钠反应合成聚合物PEG‑block‑PGAN₃；4)PEG‑block‑PGAN₃与二代树枝聚合物G2通过click反应合成PEG‑block‑PGAG2；5)PEG‑block‑PGAG2与顺式六氢苯酐(Hpa)反应，合成所述聚合物PEG‑block‑PGAG2‑Hpa。本发明的两亲性嵌段聚合物用于构筑纳米载体，装载抗癌药物阿霉素得到阿霉素纳米药物。在溶酶体酸性条件下，该载药胶束解体，释放负载药物阿霉素。该纳米药物具有较低的细胞毒性和良好的细胞吞噬性。

技术领域

本发明属于生物医药技术、纳米医药及新材料领域，具体涉及含二代树枝状聚合物和β-羧基酰胺键的两亲性嵌段聚合物的合成及其应用，可用于制备具有溶酶体逃逸和酸触发药物释放功能的智能纳米药物传递体系。

背景技术

恶性肿瘤严重威胁人类的身心健康，目前临床治疗仍然以小分子药物化疗为主。小分子化疗药物在初期取得了巨大成功，但随后严重的毒副作用，低选择性，易耐药性等缺陷，迫使人们急需对其加以改善。据此科学工作者们提出了针对肿瘤微环境的药物传递系统的概念，即肿瘤组织的快速增长，导致其差别正常组织的微环境。正常人体血液的pH为7.35-7.45，而肿瘤组织的pH稍低为6.0-6.5，溶酶体的pH更低为4.5-5.0。据此将pH敏感药物传递系统应用于肿瘤治疗中是目前较为新颖的治疗手段。

与小分子药物相比，具有纳米尺寸的多功能载体可将药物运送至靶组织、靶细胞，甚至是特定的细胞器。但药物载体进入细胞后只有不被溶酶体中的酸性环境以及大量存在的酶破坏，才可能产生生物效应。因此，协助药物逃逸溶酶体是提高药效实现细胞器靶向的新型肿瘤治疗手段。

阿霉素(DOX)是一种能够抑制癌细胞DNA合成的传统小分子抗肿瘤脂溶性药物。在临床上阿霉素是广谱抗癌药，可以治疗各类癌症，但阿霉素系统毒性较大，严重限制了其在临床上的应用。最主要的不良反应是心脏毒性、骨髓抑制以及消化系统反应。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的不足而提供一种酸敏感两亲性嵌段聚合物及合成方法和应用，其聚合物PEG-block-PGAG2-Hpa中的β-羧酸酰胺键在溶酶体酸性条件下易断裂。同时，两亲性嵌段聚合物PEG-block-PGAG2-Hpa中的多个二代树型聚合物，在降低两亲性嵌段聚合物PEG-block-PGAG2-Hpa有生物毒性的同时，增强了两亲性嵌段聚合物PEG-block-PGAG2-Hpa的质子海绵效应。用该两亲性嵌段聚合物构筑的纳米药物载体，装载DOX，得到载药胶束PEG-block-PGAG2-Hpa·DOX。PEG-block-PGAG2-Hpa·DOX经长循环，通过EPR效应富集到肿瘤组织。通过胞吞进入溶酶体，在溶酶体酸性环境下PEG-block-PGAG2-Hpa·DOX中的β-羧基酰胺键断裂，胶束解体，同时释放出DOX。胶束解体后，利用PEG-block-PGAG2聚合物的质子海绵效应促进溶酶体破裂，进一步帮助DOX逃出溶酶体，进入细胞核杀伤肿瘤细胞。

实现本发明该目的的具体技术方案是：

一种酸敏感两亲性嵌段聚合物，特点是：将亲水性的mPEG-NH₂和聚谷氨酸衍生物连接到一起得到两嵌段聚合物PEG-block-PGAN₃；通过click反应将树枝状聚合物G2.0和PEG-block-PGAN₃连接得到具有质子海绵效应的两嵌段聚合物PEG-block-PGAG2；最后将六氢苯酐修饰到PEG-block-PGAG2的氨基上，合成酸敏感两亲性嵌段聚合物PEG-block-PGAG2-Hpa，其具有式(I)结构：