[发明专利]克立硼罗的制备方法

说明书

本发明公开了一种克立硼罗的制备方法，包括式Ⅰ化合物与碱金属硼氢化物接触反应，得式II化合物；式II化合物和化合物a接触反应，得式Ⅲ化合物；或式II化合物和二氢吡喃接触反应，得式Ⅲ化合物；化合物a为三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷或氯甲基甲醚；式Ⅲ所示化合物与异丙基氯化镁溶液接触反应，得到备用溶液；备用溶液加入化合物b与第三有机溶剂的混合液中进行接触反应，再加入盐酸接触反应，得到克立硼罗，如式Ⅳ所示化合物；化合物b为2‑烷氧基‑4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧硼戊环、硼酸三异丙酯或硼酸三甲酯；

技术领域

本发明属于制药技术领域，更具体地，涉及一种克立硼罗的制备方法。

背景技术

湿疹是由多种内外因素引起的过敏性炎症性皮肤病，以皮损对称分布、多形损害、瘙痒剧烈、有渗出倾向、反复发作等为显著特征，本病缠绵难愈，临床治疗棘手，对患者的身心健康造成了较大影响。目前，西医学以抗组胺类药物、糖皮质激素以及收敛、保护制剂等对症治疗为主，此类药物虽可控制症状，但停药后易复发，且长期、反复、大面积使用可引起患儿局部毛细血管扩张、皮肤色素沉着等不良反应。克立硼罗为非激素类药物，具有使用方便、不良反应小、复发率低等优势，具有较高的临床应用价值。

如图1和图2所示，现有合成4-((1-羟基-1,3-二氢苯并[C][1,2]氧杂硼戊环-5-基)氧)苯甲腈(克立硼罗)的方法中，有的用有机钯进行偶联生成硼酸酯，有的用丁基锂或叔丁基锂在-78℃和硼酸三甲酯或硼酸三异丙酯进行反应，生成苯基硼酸酯；在上述制备方法中，存在有机钯催化剂价格昂贵，并导致产品钯残留，丁基锂或叔丁基锂反应条件苛刻，工艺成本高等问题。

发明内容

本发明的目的是提供一种克立硼罗的制备新工艺，该制备方法不涉及有机钯催化剂及苛刻的反应条件，工艺成本低，能够更好的应用于工业化生产。

为了实现上述目的，本发明提供了一种克立硼罗的制备方法，该制备方法包括如下步骤：

(1)在第一溶剂的存在下，将式Ⅰ所示化合物与碱金属硼氢化物进行接触反应，得到式II所示的化合物；

(2)在第二有机溶剂和碱的存在下，将所述式II所示的化合物和化合物a进行接触反应，得到式Ⅲ所示化合物；或者在第二有机溶剂和催化剂的存在下，将所述式II所示化合物和二氢吡喃进行接触反应，得到式Ⅲ所示化合物；其中，所述化合物a为三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷或氯甲基甲醚；

其中，其中，R为三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、甲基甲醚基或四氢吡喃基；

(3)在第三有机溶剂和保护气体的存在下，将所述式Ⅲ所示化合物与异丙基氯化镁溶液进行接触反应，得到备用溶液；然后将所述备用溶液加入化合物b与第三有机溶剂的混合液中进行接触反应，再加入盐酸接触反应，得到克立硼罗，如式Ⅳ所示化合物；其中，所述化合物b为2-烷氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环、硼酸三异丙酯或硼酸三甲酯；

本发明的技术方案具有如下优点：

(1)本发明的制备硼酸酯过程中采用格式试剂替代有机钯催化剂，价格低廉，反应条件温和，不会产生钯残留。

(2)本发明的制备方法不需要在严苛的深冷条件下进行反应。

(3)本发明的制备方法工艺成本低，原料价格便宜，能够更好的应用于工业化生产。

本发明的其它特征和优点将在随后具体实施方式部分予以详细说明。

附图说明