[发明专利]一种紫杉醇侧链的制备方法

说明书

本发明公开了一种如式II所示的紫杉醇侧链的制备方法。本发明的制备方法包括如下步骤：在溶剂中，在不高于所述溶剂的常压沸点的温度下，在路易斯酸存在的条件下，将如式I所示的化合物和/或如式I’所示的化合物进行如下所示的开环反应，即可；其中，所述的溶剂为含水量5％以下的甲醇水溶液。本发明的制备方法避免了现有紫杉醇侧链的回收方法路线长、水解条件剧烈等问题，简化了反应操作，更适合于工业化生产。通过本发明的制备方法可以以几乎定量的收率回收侧链原料，大大降低了工艺成本。

技术领域

本发明涉及一种紫杉醇侧链的制备方法。

背景技术

紫杉醇是一类广谱抗癌药，现在紫杉醇原料药基本都采用半合成的方法制备，合成过程中不可避免要用到侧链。其中，在使用对甲氧基苯甲醛保护如式II所示的苯基异丝氨酸型侧链时，不可避免的会产生新的手性中心，将得到一对分别如式I和式I’所示的非对映异构体的混合物，为了最终产品的质量，一般采取结晶纯化的方法去掉其中一个含量低的异构体，这样便不可避免的产生了不少侧链母液。如何回收再利用这些母液从而降低侧链生产成本是值得研究的。

传统的方法是将母液用盐酸加热水解得到苯基异丝氨酸盐酸盐，然后再经过甲酯化，苯甲酰化得到侧链的原料。该方法路线长，而且水解苯甲酰基需要的条件剧烈。

因此，开发一种能够避免上述问题、反应收率更高、反应操作更为简便、并更适合于工业化生产的紫杉醇侧链的回收方法是十分必要的。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于为了克服现有技术中紫杉醇侧链的回收方法路线长、水解条件剧烈等问题，因而提供了一种紫杉醇侧链的制备方法。本发明的制备方法反应收率更高，反应操作更为简便，并更适合于工业化生产。通过本发明的紫杉醇侧链的制备方法可以以几乎定量的收率回收现有技术中的紫杉醇侧链原料，大大降低了工艺成本。

本发明通过下述技术方案来解决上述技术问题。

本发明提供了一种如式II所示的紫杉醇侧链的制备方法，其包括下述步骤：在溶剂中，在不高于所述溶剂的常压沸点的温度下，在路易斯酸存在的条件下，将如式I所示的化合物和/或如式I’所示的化合物进行如下所示的开环反应，即可；

其中，所述的溶剂为含水量低于5％的甲醇水溶液，进一步优选含水量为0.5-1％的甲醇水溶液。所述的百分数为所述的甲醇水溶液中水在其中的质量占比。

本发明中，所述的开环反应包含了本领域中常规所述的N,O-缩醛的脱保护和羧酸酯化两种反应途径，且其均按照本领域中常规所述的各自的反应机理进行，本发明并不对其中反应物进行N,O-缩醛的脱保护反应和酯化反应的发生、进行和结束的先后次序进行任何限制。

本发明中，所述的路易斯酸可为本领域常规所述的路易斯酸，本发明优选采用质子酸，所述的质子酸即为布朗斯特酸，其包括无机酸和/或有机酸；所述的无机酸优选为盐酸、硫酸和磷酸中的一种或多种；所述的有机酸优选为对甲苯磺酸、甲烷磺酸、草酸、柠檬酸和苯甲酸中的一种或多种。当本发明中所述的路易斯酸为无机酸时，优选采用其相应的水溶液参与反应，进一步优选所述的无机酸水溶液的摩尔浓度为2-6mol/L。

本发明中，所述的路易斯酸的用量可为本领域此类反应的常规用量，本发明优选所述的路易斯酸与所述的如式I所示的化合物和/或如式I’所示的化合物的摩尔比为0.005:1-0.2:1，进一步优选为0.01:1-0.1:1。