[发明专利]一种磷酸甘油酸变位酶1抑制剂及其在相关疾病中的应用

说明书

本发明属于药物化学领域，具体涉及磷酸甘油变位酶1。本发明提供了磷酸甘油变位酶1的抑制剂，具体结构为式I所示。本发明还提供了式I所示的合成方法及其在与细胞凋亡和肿瘤相关疾病中的应用，包括胃癌、肝癌、骨髓瘤、膀胱癌、前列腺癌、乳腺癌、直肠癌、头颈癌、肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、宫颈癌、食道癌等各类癌症。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及式I所示的磷酸甘油酸变位酶1抑制剂的制备方法及其在细胞凋亡和肿瘤相关的疾病中的应用。

背景技术

肿瘤是对人类健康危害最大的疾病之一，严重影响人们生活质量。近年来，化学药物作为治疗肿瘤的重要手段之一，已经取得巨大的进步和发展。目前，已开发出多种具有不同作用机制的抗肿瘤药物，但是这些药物在临床使用中表现出许多缺陷，比如选择性差、毒副作用大、产生耐药性等。因此，新型抗肿瘤药物的研究与开发尤为重要(Journal ofExperimental Medicine，2012，209，211-215)。

磷酸甘油酸变位酶1(PGAM1)是糖酵解生物通路中重要酶，它能够催化3-磷酸甘油酸(3-PG)生成2-磷酸甘油酸(2-PG)(Cytotechnology，2011，63，191-200)。PGAM1在整个代谢网络中处于十分重要的位置。PGAM1不仅能够影响糖酵解速率，还能够调控3-PG和2-PG的浓度。3-PG是6-磷酸葡萄糖酸脱氢酶(6PGD)的竞争性抑制剂(Crit.Rev.Biochem.Mol.Biol.，2013，48，609-619)。6PGD是磷酸戊糖通路中的关键性酶，主要催化6-PG转化为5-磷酸戊糖；同时，磷酸戊糖通路是细胞合成核苷酸几产生NADPH的一条重要途径，为细胞分裂增值提供必要的核苷酸骨架几电子供体NADPH。2-PG是磷酸甘油酸脱氢酶(PHGDH)的激活能够剂，PHGDH是丝氨酸合成通路的靶标酶；同时，丝氨酸合成通路通量升高会提高氨基酸合成速率并促进细胞分裂(Cancer Cell，2012，22，585-600)。PGAM1高表达时能够提高糖酵解通路、磷酸戊糖通路及丝氨酸合成通路的速率，促进细胞的生物合成及分裂增殖；当PGAM1受到抑制，糖酵解速率受到影响，使3-PG的浓度升高及2-PG的浓度降低，进而影响磷酸戊糖通路和丝氨酸合成通路，从而使细胞总体的生物合成速率受到极大的抑制。因此调控PGAM1在细胞的生物合成及分裂增值中有着极其重要的意义。

报道显示PGAM1在多种肿瘤细胞中呈高表达(Cell Biology International，2008，32，1215-1222；Int.J.Clin.Exp.Pathol.，2015，8，9410-9415；Plos One，2015 10，0123544)。通过只作用与PGAM1的抑制剂就能够影响糖酵解通路、磷酸戊糖通路及丝氨酸合成通路，进而有效的抑制癌细胞的两条生物合成通路(核糖及氨基酸合成通路)，从而能够极其有效的抑制癌细胞的生长(Nat Commun.2013，4，1790-1808)。所以PGAM1是一个潜在的治疗癌症靶点(Cell，2011，144，646-674；Cancer Cell，2012，22，565-566)。

PGAM1的高表达能提高细胞糖酵解速率，使CD8⁺T细胞无法形成长期免疫记忆；与之相反，糖酵解抑制剂2-脱氧葡萄糖(2-DG)则提高T细胞的免疫记忆能力，表现出更强的抗肿瘤活性。所以，抑制PGAM1不仅可以抑制肿瘤能量代谢及丝氨酸合成，还可能激活免疫系统，减少肿瘤多药耐药性(Journal of Neuroimmunology，2010，219，105-108；J.Clin.Invest.，2013，123，4479-4488)。

PGAM1能够调控底物3-PG的浓度影响6-PGD的活性，通过磷酸戊糖通路发挥酶活性依赖的同源重组修复功能参与DNA同源重组修复(Front Oncol，2014，16，107-117)，通过联用PGAM1抑制剂增强BRCA野生型肿瘤对PARP抑制剂的敏感性，为PGAM1抑制剂治疗肿瘤提供了新的策略。