[发明专利]一种瑞格非尼抗肿瘤铂(II)配合物及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种新型瑞格非尼抗肿瘤铂(II)配合物，所述的铂(II)配合物，其化学结构式如下式所示：所述铂(II)配合物表现出优越的体外抗肿瘤活性，具有潜在的药用价值，有望用于各种抗肿瘤药物的制备。本发明还公开了上述铂(II)配合物的制备方法与应用。

技术领域

本发明涉及瑞格非尼类抗肿瘤药物及其制备领域，尤其是一种瑞格非尼抗肿瘤铂(II)配合物及其制备方法与应用。

背景技术

自1969年，美国化学家Bosenberg B.等人首次发现顺式-二氯·二氨合铂(II)，具有强抗动物肿瘤活性后，无机金属配合物成为新一类抗癌药物，该领域的研究引起了化学工作者的极大重视。虽然目前临床广泛使用的金属配合物抗癌药物只有顺铂、卡铂、奈达铂和奥沙利铂等金属药物，但对该领域的研究表明，更多具有高抗癌活性，低毒副作用的金属配合物抗癌药物有望进人临床试验，使癌症的化学药物治疗有更大的选择范围。由于顺铂类药物在临床治疗中，产生严重的毒副作用和耐药性，研发新型高效、低毒、选择性高的铂类抗肿瘤化疗药物迫在眉睫。

另一方面，肺癌居恶性肿瘤发病率及死亡率均排第一位，肺癌已经连续2年成为人体健康头号杀手。其中肺腺癌约占肺原发肿瘤的40％，是肺癌的主要形式，目前主要采取以化疗为主的综合治疗方案，但对于晚期非手术肺癌患者的疗效仍维持在较低的水平，有效率仅20％～40％，5年生存率只有15％。其原因之一即肿瘤多药耐药(A549/DDP)的产生。因此，研发新型高效、低毒、靶向于人肺癌耐药细胞的铂类抗肿瘤化疗药物迫在眉睫。

此外，瑞格非尼(Regorafenib)都是由德国拜耳和美国Onyx公司共同研发的一个多激酶抑制剂类抗癌药物，它主要用于治疗转移性结直肠癌和不能手术切除或转移性胃肠道间质瘤。从目前的研究来看，尚未发现有以它们为活性配体的配合物及抗肿瘤活性研究的相关报道为了拓展这种药物在临床上的应用，本研究以瑞格非尼(Regorafenib)为活性配体合成靶向于人肺癌耐药细胞(A549/DDP)抗肿瘤铂配合物，并对其抗肿瘤活性及其应用进行研究。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种瑞格非尼抗肿瘤铂(II)配合物。

为了实现上述目的，本发明提供的第一技术方案是这样的：一种瑞格非尼抗肿瘤铂(II)配合物，其化学结构式如下式所示：

为了实现上述目的，本发明提供的第二技术方案是这样的：一种如上所述瑞格非尼抗肿瘤铂(II)配合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤1：按物质的量之比为1～5:1～5称取瑞格非尼和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，溶于极性溶剂中，得到混合溶液；

步骤2：将所得混合溶液在回流下进行配位反应，过滤，收集沉淀物，洗涤，干燥，即得。

优选地，所述步骤1中的极性溶剂为体积浓度为1％～99％的甲醇、乙腈和/或乙醇溶液，用量为每1mmol的瑞格非尼用5～45mL极性溶剂。

优选地，所述步骤2中配位反应的温度为45～80℃，反应时间为8～48h，产率为80.0％～95.0％。

优选地，所述步骤2中洗涤所用溶剂为甲醇、丙酮和/或乙醚；所述步骤2中干燥的条件为：45℃条件下的真空干燥。

本发明的目的之三在于提供上述配合物的应用。

为了实现上述目的，本发明提供的第三技术方案是这样的：一种如上所述瑞格非尼抗肿瘤铂(II)配合物应用于制备抗肿瘤药物。

本发明与现有技术相比，具有以下优点：