[发明专利]一种阿米卡星及其中间体活性酯的制备方法

说明书

本发明公开一种阿米卡星及其中间体活性酯的制备方法。所述活性酯的制备方法为：先采用二叔丁基二碳酸酯与γ‑氨基‑α‑羟基丁酸反应生成保护的氨基丁酸，然后与二硫化二苯并噻唑在有机碱作催化剂的条件下，与吸水剂三苯基膦或亚磷酸酯类进行缩合反应，得到一种全新的活性酯，再通过活性酯制备得到阿米卡星。本发明应用活性酯进行合成阿米卡星后，可避免使用易致敏物质NOP，酰化反应的选择性也大幅提高，后处理步骤也大大简化，从而提高了合成阿米卡星的收率，且阿米卡星的制备方法适宜于工业化生产，可以较大幅度地降低阿米卡星的合成成本。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及阿米卡星及其中间体活性酯的制备方法。

背景技术

氨基糖式类抗生素(Aminoglycoside antibiotics)具有氨基糖与氨基环醇结构，并由氨基糖分子和非糖部分的甙元结合而成，具有抗菌能力强、抗菌谱广、化学性质稳定、易于吸收和代谢等特点；同时，它们在抗菌谱、抗菌机制、血清蛋白结合率、胃肠吸收、经肾排泄及不良反应等方面也有共性。这类抗生素是临床上一类重要的广谱抗感染类药物，在临床主要用于对革兰氏阴性菌、绿脓杆菌等感染的治疗。现在仍然是治疗细菌感染尤其是结核菌和革兰氏阴性菌感染的首先药物。

自1944年Waksman发现链霉素以来，已报道的天然和半合成氨基糖式类抗生素已超过3000种。其中，阿米卡星为卡那霉素A的半合成衍生物，属于氨基糖甙类抗生素的第三代产品，其突出的优点是对于许多革兰氏阴性菌所产生的氨基糖甙类钝化酶稳定，不会为此类钝化酶而失去抗菌活性；其与半合成的青霉素类或头孢类抗生素合用常可获得协同抗菌作用。阿米卡星作为氨基糖甙类抗生素中优良品种，其应用广泛，其发展前景十分看好，市场潜力较大。

阿米卡星的合成方法于1972年由Yagisawa在Antibiotics杂志上公开,其结构式如式II所示：

现有文献报导的阿米卡星制备方法众多，主要有CBZ法、金属离子络合盐法、硅烷化保护法等三种主要合成方法。专利公开号为CN1057053A的发明专利公开了一种采用复合锌盐合成阿米卡星的方法，反应总收率可高达65％；同济大学蒋忠良等在文章《阿米卡星的新合成方法》中报导的合成收率可达51％；同时，国内众多制药企业和研发部门纷纷寻求工艺改进，相继提出了许多新的合成方法。

目前，国内研究最多、专利文献报道最多的阿米卡星的制备方法主要是利用硅烷化试剂来保护卡那霉素A上的羟基和氨基，并与N0P-PHBA侧链活性酯反应制得产物。其合成路线如反应方程式III所示

其中，R＝MeSi-NH-SiMe。

在此路线中，首先，用六甲基二硅胺HMDS保护卡那霉素A上的7个羟基和4个氨基，生成卡那霉素A硅烷化物；再用γ-邻苯二甲酰亚氨基-α-羟基丁酸PHBA与N羟基邻苯二甲酰亚胺NOP在二环己基碳二亚胺DCC的作用下脱水反应制备侧链N0P活性酯；然后将N0P活性酯与卡那霉素A硅烷化物进行酰化反应，制备1-N位带有活性酯基团的卡那霉素硅烷化物，再酸化去除硅烷保护基；接着，使用水合肼溶液脱除活性酯上的N0P保护基，得到含有产品的混合液，然后吸附到大孔树脂上，用不同浓度的氨水梯度洗脱得到终产物阿米卡星。采用此路线合成阿米卡星，反应收率为50～65％左右。

综上所述，在阿米卡星的合成中，实际上主要反应是在卡那霉素A 1-N位的氨基接上PHBA侧链。在上述文献报导的制备方法中，1-N位氨基参与酰化反应的选择性低，其他位置氨基也参与反应，形成了大量副产物；且大量使用高致敏性物质NOP，对操作人员健康造成威胁；最后，上述合成路线存在反应步骤较多，后处理方法复杂；因此，现行阿米卡星的制备方法存在了很大的改进的空间。开发1-N位氨基酰化选择性高、合成简单、成本低廉的阿米卡星的合成方法已成为本领域技术研发者的重要目标之一。

发明内容