[发明专利]一种阿米卡星及其中间体活性酯的制备方法

权利要求书

1.一种活性酯，其特征在于：其结构如式I所示：

2.根据权利要求1所述的活性酯的制备方法，其特征在于：其包括以下步骤：

1)往溶剂中加入γ-氨基-α-羟基丁酸与二叔丁基二碳酸酯，再加入碱催化剂，然后在下搅拌反应0.1～10小时，生成含叔丁氧羰酰胺基-α-羟基丁酸的反应液；所述γ-氨基-α-羟基丁酸、二叔丁基二碳酸酯和碱催化剂的摩尔比为

2)在有机溶剂B中，加入二硫化二苯并噻唑和步骤1)得到的含叔丁氧羰酰胺基-α-羟基丁酸的反应液，搅拌完全溶解后在-100～100℃下加入有机碱催化剂B和吸水剂三苯基膦或亚磷酸酯类，然后保温反应0.1～10小时直至反应完全，过滤得到活性酯溶液；所述含叔丁氧羰酰胺基-α-羟基丁酸的反应液、二硫化二苯并噻唑、有机碱催化剂B和吸水剂三苯基膦或亚磷酸酯类的摩尔比为1:1～10：0.01～100：0.01～100；

3)将活性酯溶液减压蒸馏除去溶剂得到所述活性酯。

3.根据权利要求2所述的活性酯的制备方法，其特征在于：所述步骤1)中的有机溶剂A为下列中一种或两种以上任意比例的混合：正己烷、正庚烷、环己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、苯、甲苯、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇或异丙醇。

4.根据权利要求2所述的活性酯的制备方法，其特征在于：所述步骤1)中的碱催化剂为无机碱或有机碱A，所述无机碱为下列中的一种或两种以上任意比例的混合：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾，所述有机碱A为下列中的一种或两种以上任意比例的混合：二乙胺、三乙胺、三丁胺、吡啶或N-甲基吗啉。

5.根据权利要求2所述的活性酯的制备方法，其特征在于：所述步骤2)中的有机溶剂B为下列中的一种或两种以上任意比例的混合：正己烷、正庚烷、环己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、苯、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇或异丙醇。

6.根据权利要求2所述的活性酯的制备方法，其特征在于：所述步骤2)中的有机碱催化剂B为下列中的一种或两种以上任意比例的混合：二乙胺、三乙胺、三丁胺、吡啶或N-甲基吗啉。

7.根据权利要求2所述的活性酯的制备方法，其特征在于：所述步骤2)中的吸水剂亚磷酸酯类为下列中的一种：亚磷酸三乙酯、亚磷酸三甲酯或亚磷酸三丁酯。

8.一种阿米卡星的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：

1)硅烷化保护：在有机溶剂C中加入卡那霉素A、硅烷化试剂及催化剂，升温回流反应至无氨气放出，得到含有卡那霉素A硅烷化衍生物的反应液；所述卡那霉素A与硅烷化试剂、催化剂的摩尔比为1：4～10：0.04～0.4；

2)酰化：将步骤1)得到的反应液冷却分层，分出下层溶液并在下层溶液中加入有机溶剂D，混合均匀后，降温至-10～10℃，加入权利要求1所述的活性酯进行酰化缩合反应，反应完全后得到酰化反应液；所述步骤1)得到的反应液、活性酯的摩尔比为1：0.9～2；

3)脱保护：将步骤2)得到的所述酰化反应液中加入酸溶液进行反应，反应0.5-2小时静置分层，取下层水溶液用碱溶液调节所述水溶液的PH值至7-8，得到富集产物的水溶液，将富集产物的水溶液进行树脂分离纯化得到所述阿米卡星。

9.根据权利要求8所述的阿米卡星的制备方法，其特征在于：所述步骤1)中的有机溶剂C为下列中的一种：乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、四氢呋喃；所述步骤1)中的硅烷化试剂为六甲基二硅胺，所述步骤1)中的催化剂为三甲基氯硅烷。

10.根据权利要求8所述的阿米卡星的制备方法，其特征在于：所述步骤2)中的有机溶剂D为下列中的一种：丙酮、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃；所述步骤3)中的酸溶液为下列中的一种：3mol/L的HCl、3mol/L的HBr；所述步骤3)中的碱溶液为下列中的一种：25％氨水、30％NaOH溶液。