[发明专利]具有抗肿瘤活性的13-羟基金雀花碱肉桂酸酯类化合物及其制备方法

说明书

本发明公开了一类具有抗肿瘤活性的13‑羟基金雀花碱肉桂酸酯类化合物及其制备方法。以13‑羟基金雀花碱、肉桂酸及其衍生物为原料，在有机溶剂和缩合剂下通过酯化反应合成一类结构新颖的13‑羟基金雀花碱肉桂酸酯类化合物。该类化合物可用于预防或治疗肿瘤相关的疾病，具有较重要的医药研究价值。该方法原料廉价易得，反应条件易控，适用于工业化生产。

技术领域

本发明涉及一类具有抗肿瘤活性的13-羟基金雀花碱肉桂酸酯类化合物及其制备方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

肿瘤是一种严重威胁人类健康的疾病，目前市场上抗肿瘤药物的作用机理以及药物的作用靶点是多种多样的，而由于肿瘤细胞易产生多药耐药往往导致治疗的失败。寻找安全有效、毒副作用小的抗肿瘤药物一直是肿瘤药物研发工作者孜孜以求的目标。

金雀花碱（司巴丁），结构如式（Ⅱ）所示。金雀花碱具有广泛的生物活性，如抗心率失常、抗微生物感染、抗溃疡、升高白细胞等。金雀花碱来源较为广泛,从豆科植物苦豆草、苦参、野决明、金雀、鹰爪豆等植物中都可提取得到，因此在医药领域具有较大的开发价值。13-羟基金雀花碱是金雀花中分离出的含量较少的天然产物单体，其结构是金雀花碱上13位增加一个羟基。

结构式（Ⅱ）

结构式（Ⅲ）

肉桂酸及其部分衍生物如结构式（Ⅲ）所示。肉桂酸类化合物广泛分布于蜂胶、蔬菜和水果等很多天然产物中，是天然的抗氧化剂。近年来研究证明肉桂酸类化合物及其衍生物具有广泛的生物活性，如抗氧化、酪氨酸酶抑制、抗肿瘤、影响植物生长及增强免疫等，在医药、农药、塑料、感光树脂、食品添加剂和香精香料等方面有广泛的用途。肉桂酸类化合物属于天然抗氧化剂，具有很强的清除自由基DPPH的能力。而研究证明癌变阶段都有氧自由基的参与，所以肉桂酸类抗氧化剂具有广泛的抗实体瘤活性，包括黑色素癌、激素难治性前列腺癌、肺癌、胶质细胞瘤、肝癌、白血病等，其作用机制在于选择性激活细胞外调节蛋白激酶，从而抑制肿瘤细胞增殖，诱导其分化，最终导致肿瘤细胞死亡。

发明内容

本发明目的在于提供一类具有抗肿瘤活性的13-羟基金雀花碱肉桂酸酯类化合物及其制备方法。

本发明实现过程如下：

结构通式（I）所示的化合物，

其中，R₁至R₅独立地选自氢、羟基、卤素、C1-C6的烷氧基或C1-C6的烷基。

结构通式（I）所示化合物的合成方法，将13-羟基金雀花碱和肉桂酸或其衍生物（A）按摩尔比1:1~1:1.3 置于反应器中，加入有机溶剂、催化剂以及缩合剂，在60~100℃下回流反应得目标产物结构通式（I）所示的化合物。

其中，R₁至R₅独立地选自氢、羟基、卤素、C1-C6的烷氧基或C1-C6的烷基。

上述步骤中所述的有机溶剂可选甲苯、DMF，乙腈，进一步优选为甲苯。

上述步骤中所述的催化剂可选4-DMAP或三乙胺，进一步优选为4-DMAP。

上述步骤中所述的缩合剂可选DCC、EDC，HOBT，进一步优选为DCC。

上述步骤中所述的反应温度为80℃。

上述步骤中所述的反应时间为4~12小时，进一步优选为8小时。

上述步骤中的13-羟基金雀花碱和肉桂酸或其衍生物的摩尔比为1:1.3。