[发明专利]多氨基多羧酸修饰卡巴他赛化合物的制备方法及用途

说明书

本发明公开了一种多氨基多羧酸修饰卡巴他赛化合物、含多氨基多羧酸修饰卡巴他赛化合物的药物制剂、制备方法及用途。所述的多氨基多羧酸修饰卡巴他赛化合物具有下述结构：本发明的多氨基多羧酸修饰卡巴他赛化合物水溶性好，在水溶液及碳酸氢钠水溶液中可完全溶解，且制备方式简单、快速、收率高，适用于大规模的工业化生产。卡巴他赛通过多氨基多羧酸修饰后，化学性质稳定，具有较好的生物利用度和抗肿瘤效果，可用于恶性肿瘤如前列腺癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、胃癌、宫颈癌的治疗。

技术领域

本发明属于有机合成和药物领域，具体涉及用于治疗恶性肿瘤的多氨基多羧酸修饰卡巴他赛化合物、含多氨基多羧酸修饰卡巴他赛化合物的药物制剂、制备方法及用途，特别是涉及通过卡巴他赛与多氨基多羧酸单酸酐或多氨基多羧酸双酸酐反应来制备多氨基多羧酸修饰卡巴他赛化合物，以及此多氨基多羧酸修饰卡巴他赛化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

癌症泛指所有的恶性肿瘤，是一类严重威胁人类健康的多发病和常见病。近40年以来，癌症的发病率和死亡率一直呈上升趋势。据世界卫生组织报告，在2016年，全球约有1410万新发癌症病例，约有820万患者死于癌症。在男性癌症人群中，肺癌、前列腺癌、肝癌是癌症死亡的主要原因，而女性患者中，乳腺癌、宫颈癌、胃癌、肝癌为发病率和死亡率较高的恶性肿瘤^[1]。

卡巴他赛是法国Sanofi-aventis公司研发的前列腺癌的二线药物，是一种化学半合成紫杉烷类小分子化合物。2010年6月，美国FDA批准卡巴他赛注射剂临床用于联合泼尼松对采用过含多西他赛治疗方案进行治疗的转移性激素不应性前列腺癌患者。卡巴他赛是一种微管抑制剂，能和微管蛋白相结合，对微管双聚体装配为微管具有重要作用，而且可以避免去多聚化有效控制微管分解，确保微管更具有稳定性，在G2和M期对细胞形成阻滞作用，防止癌细胞产生有丝分裂及大量增殖^[2]。研究结果表明，卡巴他赛对多西他赛敏感肿瘤诱惑性，对包括多西他赛化疗不敏感肿瘤模型也存在抗肿瘤效果。

卡巴他赛为白色或类白色粉末，几乎不溶于水，溶于甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、氯仿、乙醚、二甲基亚砜等有机溶剂。卡巴他赛的水溶性差(8μg/ml)给其静脉给药带来了极大困难，现今唯一商业化生产的卡巴他赛注射剂为从其处方信息可知： JEVTANA药盒中含有两组成分(a)JEVTANA注射液，其包含在1.5ml聚山梨醇80中的60 mg卡巴他赛，以及(b)稀释剂，其包含约5.7ml 13％(w/w)乙醇。注射液中的过量使用的助溶剂聚山梨醇80易引起多种不良反应，如：过敏反应、皮疹、红斑、低气压、支气管痉挛等^[3]，限制了卡巴他赛的临床应用。因此提高卡巴他赛的水溶性，可防止不良反应的发生。

针对卡巴他赛水溶性差及助溶剂聚山梨醇80的毒副作用，目前的解决方法主要集中在改变药物剂型方面。改变剂型的方法主要有两种，第一种是选用其他的乳化助溶剂，如胆固醇、泊洛沙姆、大豆油、聚乙二醇(分子量200～3000)、蛋黄卵磷脂、甘油等^[4-6]，替换聚山梨醇80，提高药物水溶性降低乳化剂毒性；另一种方式是将卡巴他赛包封或键合在牛血清白蛋白、人血清白蛋白、聚多糖、聚乳酸等生物材料上^[7-10]，提高其水溶性。但这一系列制剂改良方式存在诸多问题，如制备工艺复杂、重现性差、难以实现规模化生产等。因此开发易于工业化生产、且具有高效抗肿瘤效果的水溶性卡巴他赛化合物，具有重要的学术价值和社会意义。

本实验室长期致力于水溶性紫杉醇的研究，前期开发了氨基多羧酸修饰紫杉醇类化合物及氨基多羧酸修饰多烯紫杉醇类化合物，提高了紫杉醇及多烯紫杉醇的水溶性，同时其抗肿瘤活性也优于前体化合物紫杉醇及多烯紫杉醇，并申请了相关专利。因此，从氨基多羧酸修饰卡巴他赛化合物开发高效、低毒、水溶性好的卡巴他赛类化合物，可以极大丰富治疗恶性肿瘤的药物和途径。

参考文献