[发明专利]一种奈必洛尔中间体的制备方法、用于制备该奈必洛尔中间体的中间体及其制备方法

说明书

本发明涉及一种奈必洛尔中间体式II的α‑卤代酮的制备方法，以及一种用于制备该α‑卤代酮的中间体化合物I，及该中间体化合物I的制备方法。本发明以色满酸为原料，和双卤代物或者双磺酸酯反应，得到双色满酸酯I。继而在有机锂作用下，和二卤代甲烷反应，得到奈必洛尔中间体α‑卤代酮II。本发明克服了生产α‑卤代酮的中间体成本高，纯度低的缺点。并且具有操作简单，对环境友好，便于工业化生产等优点。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种奈必洛尔关键中间体化合物II的制备，以及用于制备该中间体II的中间体化合物I及该中间体化合物I的制备方法。

背景技术

盐酸奈必洛尔是第三代肾上腺素β受体阻滞剂，是等摩尔量的左旋和右旋异构体的混合物，其中右旋异构体有强大的β1受体阻滞作用，左旋异构体具有内皮细胞依赖性血管扩张作用。奈必洛尔的化学结构具有四个手性中心，共十个手性异构体，上市药品是等摩尔量的RSSS和RRRS构型混合的奈必洛尔盐酸盐组成的外消旋体。

专利WO2008/010022A2公开了一种制备外消旋奈必洛尔的方法。其中，这种方法中，α-卤代酮α-卤代-1-(6-氟-3,4-二氢-2H-苯并二氢吡喃基-2-基)-乙基酮(式II的化合物)是重要的关键中间体。在这篇专利中，以色满酸为原料，先将色满酸进行活化原位得到活性色满酸衍生物，然后在碱存在的情况下与米氏酸(Meldrum’s acid)发生缩合反应，接着进行水解脱羧得到中间体II所述的α-卤代酮。该制备方法的缺点是反应步骤长，原子经济性差，成本比较高。

专利CN102164906A公开了一种制备奈必洛尔的方法，也涉及合成α-卤代酮的改进方法。该方法是用甲磺酸为催化剂，将色满酸酯化，生成色满酸甲酯、色满酸乙酯等，然后在烷基锂作用下与溴氯甲烷反应生成α-卤代酮。

该方法提供的α-卤代酮的制备方法中使用到的甲磺酸，毒性较高，腐蚀性较强，而且生成的色满酸酯为液体，需要通过减压蒸馏纯化，要求高的真空度，对工业生产设备有较高地要求。

因此，有必要开发一种新的α-卤代酮的制备方法，以克服现有方法操作复杂、反应步骤长、原子经济性差、成本高、反应原料毒性大、所得产物不易纯化、对设备耐压及耐腐蚀性要求高的问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的式II的α-卤代酮的制备方法，以及一种用于制备该α-卤代酮的中间体化合物I，及该中间体化合物I的制备方法。其中制备中间体化合物I的方法中，原料简单易得，适于工业应用；使用中间体化合物I制备式II的α-卤代酮时，反应操作简单，且避免了使用毒性大、腐蚀性强的反应原料，对设备耐压及耐腐蚀性要求低。

为了实现上述发明目的，本发明提供了以下技术方案：

一种如式I所示的中间体化合物：

其中，R为直链或支链亚烷基，或者是含有杂原子的直链或支链亚烷基。

在本发明的一些实施方案中，R含有2～8个碳原子。在优选的实施方案中，当R含有杂原子时，杂原子为O或N，更优选为O。在进一步优选的实施方案中，R为亚丙基或亚丁基。

本发明还提供了一种制备上述式I所示的中间体化合物的方法，包括如下步骤：色满酸与式III所示的RX₂化合物在溶剂中进行亲核取代反应，生成中间体化合物I

其中X为卤素基团，或者为磺酸酯基。