[发明专利]一种实现二取代酰胺与二苯基甲酮偶联的方法

说明书

本发明公开了一种在碘化亚铜催化下使用金属钐促进下实现二苯甲酮和N,N‑二取代酰胺缩合偶联的方法。搅拌下将二苯甲酮在少量N,N‑二取代酰胺中混合溶解，然后依次加入金属钐粉、催化量的碘和碘化亚铜粉末。反应体系在无水的条件下进行。反应温度范围可以是室温到回流温度。搅拌下直至反应完全。所得到的反应混合液经后处理后，色谱柱分离得到产物纯品，产率60‑95％。

技术领域

本发明属于有机化学合成领域，具体涉及一种在无溶剂条件下用金属钐促进的N,N-二取代酰胺与二苯基甲酮的缩合偶联方法。

背景技术

碳负离子缩合偶联反应是有机合成中构筑碳碳键的基本反应策略之一，例如羟醛缩合反应[文献1.R·克罗克辛斯基,S·厄伦施莱格,R·帕普,等.醛的催化羟醛缩合方法,CN201380062177.8,2013.11]，以及羧酸衍生物与酮等羰基化合物的缩合偶联反应等。其中，经典的Claisen酮酯缩合反应，三乙合成法以及丙二酸酯合成法，Perkin缩合反应，Knoevenagel缩合反应等，则都属于羧酸衍生物与醛酮等羰基化合物之间的缩合偶联反应。

在羧酸衍生物与酮的缩合偶联反应中，通常以α-氢活性适中的酯与酮的缩合反应比较多见。另外，α-氢活性较高的酸酐以及活泼亚甲基化合物如三乙、丙二酸酯等与酮的缩合反应也比较普遍。相比之下，酰胺类化合物由于α-氢活性较低，与酮发生缩合反应比较困难，通常需要比较苛刻的条件。例如，如过量的烷基锂、氨基锂、LDA、氢氧化钾等强碱性试剂条件下二苯甲酮和N,N-二甲基乙酰胺发生缩合偶联反应生成3,3-二苯基-3-羟基-N,N-二甲基丙酰胺[文献2.Shang X,Liu H-J.Synthetic Communications,1994,24(17):2485-2489.文献3.Dobrev A,et al.Godishnik na Sofiiskiya Universitet Sv.KlimentOkhridski,Khimicheski Fakultet,1978,70,Pt.1:201-207.文献4.Welch J T,Eswarakrishnan S.Journal of Organic Chemistry,1985,50(25):5403-5405.]。当二取代酰胺α-位连有苯基等吸电基时，不需使用强碱夺氢也能与二苯甲酮发生缩合反应，但产率低下[文献5.Stefanovsky Y,et al.Tetrahedron,1986:42(19):5355-62.]。

N,N-二取代酰胺与二苯基甲酮的缩合偶联反应的产物3,3-二苯基-3-羟基-N,N-二烷基丙酰胺，消除可得到3,3-二苯基-N,N-二烷基丙烯酰胺，还原则生成3,3-二苯基-N,N-二甲基丙酰胺，是很有用的有机合成中间体[文献6.Gilbert G.Journal of AmericanChemical Society,1955,77(16):4413–4415.]，近年来在与富勒烯结合衍生物方面，也有新的应用[文献7.Tada T,Ishida Y,Saigo K.The Journal of Organic Chemistry,2006,71:1633-1639.]。在还原剂如H₂、LiAlH₄等试剂作用下，N,N-二烷基二苯基丙酰胺可以还原成具有广泛生物活性和药物价值的N,N-二烷基二苯基丙胺类化合物[文献8.Kleeman A,Engel J.Pharmazeutische Wirkstoff；Thieme:Stuttgart,Germany,1987.文献9.Giringauz A.Medicinal Chemistry；Wiley-VCH:New York,NY,1997]。

传统化学反应及其相关的化学工业是当今世界严重污染的主要来源，污染的很大部分来自于反应过程中使用的大量的易挥发性有机溶剂，如苯、氯代烷烃、醇、酮、醚类等。针对有机溶剂的污染，寻找绿色替代方法便是重要研究内容。其中，无溶剂有机反应是目前绿色替代技术中一种重要方法。

本发明公开了一种在少量N,N-二取代酰胺中，碘化亚铜催化下使用金属钐促进二苯基甲酮和N,N-二取代酰胺发生缩合偶联反应的方法，该方法尚未见有国内外文献报道。