[发明专利]发作性运动诱发性运动障碍相关的基因突变靶点及其应用

说明书

本发明涉及医学生物检测技术领域，具体涉及发作性运动诱发性运动障碍相关的基因突变靶点，及其这些基因突变靶点在诊断或治疗发作性运动诱发性运动障碍、评估发作性运动诱发性运动障碍预后的试剂或试剂盒中的应用。本发明发现了与发作性运动诱发性运动障碍主要致病基因PRRT2基因的突变靶点c.1012+5ga，c.959CT，c.971_972insG和c.761CT，这些基因突变靶点可有效用于发作性运动诱发性运动障碍发展判断、治疗方案选择和/或预后评估，具有一定的临床应用前景。

技术领域

本发明涉及医学生物检测技术领域，涉及发作性运动诱发性运动障碍相关的基因突变，及其这些基因突变在诊断或治疗发作性运动诱发性运动障碍、评估发作性运动诱发性运动障碍预后的试剂或试剂盒中的应用。

背景技术

发作性运动诱发性运动障碍(Paroxysmal kinesigenic dyskinesia,PKD)是一类反复发作的非自主性运动障碍疾病，是发作性运动障碍(paroxysmal dyskinesias,PxDs)中最为常见的一类亚型。表现为从静止状态到突然自主运动时诱发的四肢或躯干不自主动作或异常姿势，可表现为肌张力障碍、舞蹈样手足徐动症或投掷样动作，单次发作的持续时间较短(数秒至1分钟)，发作期间无疼痛和意识丧失，发作间期恢复正常。

PKD多于幼儿或青少年期起病，男性多于女性；发作有明确的诱发因素，即由静止到突然动作时发生，例如起立、迈步、起跑、变化运动速度等，亦可由惊吓等因素所诱发，在精神紧张或睡眠不足状态下症状可有加重；发作持续时间较短，多不超过60秒，患者的发作频率每天数次至上百次不等；发作的频繁程度与年龄有一定相关性，即发作高峰一般出现于青春期前后。

根据其病因学分类，PKD可分类为遗传性、散发性或继发性，其中以原发性PKD较为常见。继发性PKD可继发于多种神经系统疾病，如脑卒中、多发性硬化、脑外伤、围生期大脑缺氧、中枢神经系统感染等，亦可继发于某些内分泌或代谢障碍疾病，如甲状腺功能亢进症、原发性甲状旁腺功能减退、糖尿病、低血糖等。遗传性PKD以常染色体显性遗传为主，伴有不完全外显现象。

目前共发现3个与PKD相关的位点，即EKD1-3。2011年，发明人以及国内的其他研究小组率先证实了PRRT2(Proline-rich transmembrane protein 2)为PKD的致病基因。目前，在全球已报道的PKD病例中，PRRT2基因突变的出现率约为35-73％，提示PRRT2是PKD的主要致病基因。

有关PKD患者的基因诊断和优生优育一直是神经科学和遗传学技术领域值得关注的问题和研究目标。同时，高效的基因检测技术和明确的遗传学诊断，有助于PKD患者的诊断和选择合理的治疗方案。

然而，目前PRRT2基因突变导致PKD疾病的发病机制尚不明确，其致病性突变位点较多，PRRT2基因表型-基因型异质性也一直是神经科学和临床医学领域的研究热点。到目前为止，PKD的表型-基因型之间的相关性尚不明确。这是目前存在的主要问题，重要原因之一就是PKD的发病过程可能涉及神经递质释放、离子通道异常以及神经元兴奋性异常等多个环节及中枢环路。

因此，可以预料，如果仅仅对PKD患者进行几个已知的PRRT2热点突变进行一代测序检测，对于所有PKD病人都使用完全相同的基因诊断策略，其结果必然有一定的阴性概率，而对检测结果阴性的患者其未来优生优育办法的制定，必然带来极大困扰。因此，最有效的方法是，通过一代测序搞清楚每一个PKD患者的PRRT2基因突变情况，然后根据这些具体基因突变，分析其在家系中的共分离情况，进一步对突变的致病性进行评估，并制定个性化的诊疗方案和优生优育策略。

因此，寻找发作性运动诱发性运动障碍主要致病基因的突变位点，并进一步了解突变位点在发作性运动诱发性运动障碍早期病变中的生物学功能具有重要意义。然而，目前尚未有人针对大量的发作性运动诱发性运动障碍患者样本对主要致病基因PRRT2基因的突变位点进行详细探究，发现新的致病性强的突变位点，也未见相关文献报道。

发明内容