[发明专利]一种单葡萄糖醛酸甘草次酸的化学合成方法

说明书

本发明公开一种单葡萄糖醛酸甘草次酸的化学合成方法，属于有机合成、药物化学和食品科学领域。以来源丰富、价格低廉的甘草次酸为起始原料，通过对羧基成苄酯，C3羟基与全苯甲酰化的葡萄糖醛酸甲酯糖基给体成苷，再分别脱去甲基、苯甲酰基和苄基共5步反应，简便易行地合成了单葡萄糖醛酸甘草次酸。本发明所用原料和试剂价格便宜，反应条件温和，操作简单，收率理想，为单葡萄糖醛酸甘草次酸的制备提供了可行的化学合成方法。

技术领域

本发明涉及有机合成、药物化学和食品科学领域，目的是提供一种高效、可大量制备单葡萄糖醛酸甘草次酸的化学合成方法。

背景技术

甘草是一味应用极为广泛的中药材。甘草酸(Glycyrrhizin，GL)作为甘草中的主要生物活性物质，具有抗肿瘤、抗炎、抗病毒、抗过敏、降血脂等多方面的作用。同时，它还是一种甜味剂，其甜度约为蔗糖的170倍。单葡萄糖醛酸甘草次酸(glycyrrtinic acid 3-O-mono-β-D-glucuronide,GAMG)是甘草酸经水解失去外端葡萄糖醛酸所得的产物。两者具有相似的生物活性，GAMG在抗炎和抗过敏活性上等同或优于GL，具有溶解性好、毒性低等特点。此外，GAMG是一种新型的甜味剂，其甜度是GL的5倍，是蔗糖的1000多倍。因此，GAMG在医药及食品工业上具有广阔的应用前景。

目前，制备GAMG的方法主要采用部分水解GL的糖苷键得到，但由于水解程度不易控制而会产生大量的苷元物质甘草次酸(Glycyrrhetinic acid，GA)。Amin等人报导了经由β-葡萄糖醛酸苷酶水解GL得到GAMG的方法(H.A.S.Amin,H.A.El-Menoufy,A.A.El-Mehalawy,et al.J.Mol.Catal.B-Enzym 2011,69,54)，通过对培养物生产条件以及反应条件进行优化，以指导水解生成GAMG为主并尽量使GA的生成最小化，在最佳条件下，GAMG产量(51.5％)比GA产量(26.8％)高约2倍。江苏汉邦科技有限公司的中国专利(CN201210426829.9)报道了GL经盐酸水解得到GAMG粗品，再通过半制备型高效液相色谱仪进一步纯化后得到高纯度GAMG的制备方法，但未提及GAMG的收率。上述方法尽管切实可行，但是在制备GAMG过程中，提取操作复杂，同时水解生成GA不可避免，不仅分离纯化困难，而且难以大量制备。

发明内容

本发明的目的是提供一种化学合成单葡萄糖醛酸甘草次酸的简便方法。

本发明提供的GAMG的化学合成方法，是以价廉易得的GA为起始原料，通过5步反应，以较高收率实现高纯度GAMG的制备。本发明同时也为其他葡萄糖醛酸类皂苷的合成提供了可行的方法。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：

以葡萄糖醛酸内酯为起始原料，经过开内酯环，苯甲酰化，糖的端基溴代，端基水解，端基三氯乙酰亚胺酯化反应，得到全苯甲酰化的葡萄糖醛酸甲酯三氯乙酰亚胺酯(I)。以甘草次酸(GA，CAS 471-53-4)为起始原料，保护其C30位羧基得到卞酯化合物(II)，与(I)反应得到3-O-糖苷化合物(III)，脱去甲基和三个苯甲酰基得到化合物(IV)，最后脱去苄基得到目标产物GAMG。

具体步骤是：

(1)全苯甲酰化的葡萄糖醛酸甲酯三氯乙酰亚胺酯(I)的制备：

葡萄糖醛酸内酯的甲醇溶液在碱的作用下水解开环，在-10～0℃下与苯甲酰氯反应，所得产物在氢溴酸-醋酸中发生端基碳上的溴代，进而水解，最后与三氯乙腈在DBU的作用下生成结构式为(I)的糖基给体化合物。

其中，所述的碱为甲醇钠或氢氧化钠或氢氧化钾的一种。

优选碱为甲醇钠。