[发明专利]一种具有靶向性和抗炎活性的氟化透明质酸衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种具有靶向性和抗炎活性的氟化透明质酸衍生物，包括透明质酸主链和含氟酸酐侧链，所述的透明质酸和含氟酸酐通过酰胺键连接，所述的氟化透明质酸衍生物的分子量为35‑45kDa。本发明提供的透明质酸衍生物减少关节炎模型大鼠炎症细胞的浸润；降低关节炎模型大鼠脚掌组织匀浆中白介素IL‑1和白介素IL‑6的表达，无细胞毒性，是优质的抗炎药物或药物载体，其多阴离子特性可以和阳离子药物形成缀合物，也可与阳性脂质体包裹的非极性药物形成缀合物。

技术领域

本发明属于生物医用材料技术领域，涉及透明质酸衍生物，具体涉及一种具有靶向性和抗炎活性的氟化透明质酸衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

透明质酸是在动物组织中分布广泛的高分子量多糖，在动物细胞表面合成，由N-乙酰葡糖胺和葡萄糖醛酸的单糖单元交替组成。透明质酸具有多种功能，包括水合作用，提供细胞迁移基质和关节润滑。完整的透明质酸具有大于1000kDa的分子量，通常称为高分量透明质酸。但也以较低分子量形式存在，这些小分子量的透明质酸是透明质酸酶对高分子量透明质酸降解后得到的产物，例如100-250kDa，小于100kDa的透明质酸通常称为低分子量透明质酸。高分子量透明质酸具有高粘度，是细胞外基质的主要成分，具有关节的润滑、组织填充和细胞信息传导的重要生物功能。然而，大于1000kDa的透明质酸与小分子量形式的透明质酸呈现出不同的物理、化学性质，其表现形式为与细胞受体相互作用及亲和力的不同。

细胞表面有几种同源的透明质酸结合蛋白。这些透明质酸受体同属于hyaluronanand proteoglycan link proteins(HAPLN)的亚家族，在许多组织中广泛表达。包括CD44、LYVE-1(淋巴管内皮透明质酸受体)、HARE/STABILIN-2(肝透明质酸清除受体)和STABILIN-1。STABILIN-1活化的巨噬细胞均发现表达(K.et al,2014Int J Clin ExpPathol.7(4):1625)。CD44在多种癌细胞表面均呈现表达量的上调(Bukowska B.et al,2015,Ginekol Pol.86(5):388)同时许多细胞表达CD44的变体RHAMM受体，它参与细胞运动和细胞转化与炎症和多种肿瘤、癌症的转移性扩散相关(Misra S.et al,2015,FrontImmunol.6:201)。Toll样受体或TLR介导的人体先天性免疫。TLR4突变体可以诱导NF-κB活化并因此增加促炎细胞因子的产生(Medzhitov，R.et al,1997，Nature 388：394)。通过先天性免疫系统识别细菌脂多糖(LPS)可导致以TNF，IL-1，IL-6和IL-8等细胞因子的产生为特征的炎症反应，以及ICAM-1的基因激活(Lu Y.C.et al.Cytokine.2008；42：145-51)。透明质酸可以结合细胞膜受体CD44和许多基质蛋白，特别是与蛋白聚糖核心蛋白连接的结构域。据报道CD44在某些类型的炎性关节炎如类风湿性关节炎中上调，小分子量透明质酸可与CD44相互作用参与活化TLR介导的炎症反应，影响细胞基质分子，促进炎性疾病的恶化，许多细胞因子cytokines被诱导并且在慢性炎症条件下具有较高的水平。相反对于高分子量透明质酸，情况则相反，高分子量透明质酸不会引发炎症反应(Horton MR.et al.1998，JBiol Chem.273:35088)。针对这些细胞因子在疾病中的高表达，一些人源化单克隆抗体已用于病症的治疗。